197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 197317 20 II. táblázat A vegyület sorszáma R* Ar Op.°C X Megjegyzés 6. H2NCOCH2 2-fluor-l,4-fenilén-170-185 1 3. 7. prop-2-inil-tien-2,5-diil-215-225 0,5 4. 8. metiltien-2,5-diil-180-184 1 5. 9. etiltien-2,5-diil-162-167 0,75 5. 10. n-propiltien-2,5-diil-184-185 2 5. 11. metilpirid—3,6—diil— 203-205 0,75 6. 12. prop-2-inilpirid-3,6-diil-240-248 0,5 7. 13. metil-pii’id—2,5—d iil— 200-204 2,5 8. Megjegyzések a II. táblázathoz: 1. megjegyzés: Az N-(4-amino-2-fluoi— -benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter előállítását a 2 175 903 sz. nagy-britnnniai szabadalmi leírás ismerteti. 2. megjegyzés. A kiindulási anyagként használt glutaminsav-dietil-észter-származékot N-(4-amino-2-fluor- benzoil)-l.,-glutaminsav-dietil-észter (a 2 175 903 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyület) és etil-jodid, propargil-bromid, 2- -acetoxi-etil-bromid, illetve 2-fluor-etil-bromid reakciójával állítjuk elő. A reakciót a Journal of Medicinal Chemistry 28, 1468 (1985) közleményben leírtak szerint végezzük. 3. megjegyzés. Az N-p-(N-cianometil-amino)-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert a 2. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő, de alkilezószerként klór-acetonitrilt használunk. A végtermék előállításának utolsó lépésében az N-ciano-metil-amino-csoport hidrolízissel N-karbamoil-metil-amino-csoporttá alakul. 4. megjegyzés. Kalcium-karbonát helyett 2,6-lutidint használunk. A kiindulási anyagként felhasznált N-(5-/prop-2-inil-amino/-2- -tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a kővetkezőképpen állítjuk elő: 3 g 5-nitro-2-tenoil-klorid, 4,2 g L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid és 50 ml toluol elegyéhez 1,5 g piridint adunk. Az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 500 ml vízzel és egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 3,4 g, a fentiek szerint kapott termék, 15 ml etanol és vizes nátrium-ditionit-oldat (6,2 g dihidrát 30 ml vízzel készített oldata) elegyét 1 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kro- 20 matografálva tisztítjuk, eluálószerként 7:3 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát ele.gyet használunk. 1 g 5-amino-2-tenoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk. 1 g, a fentiek szerint kapott termék, 25 0,66 g propargil-bromid 80%-os toluolos oldata, 0,5 g 2,6-lutidin és 25 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át 50 °C-on keverjük. A reakeióelegyet lehűtjük, 25 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extra- 30 háljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szildíagél oszlopon kromatografál- 35 va tisztítjuk, eluálószerként 7:3 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 0,6 g N-[5-(prop-2-ínil-amino)-2- -tenoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk. 5. megjegyzés. Kalcium-karbonát helyett 40 2,6-lutidint használunk. A kiindulási anyagként felhasznált 1,-glutaminsav-dietil-észter-származékokat a 4. megjegyzés utolsó bekezdésében leírt módon, 5-amino-2-tenoil-L-glutaminsav-dietil-észterból kiindulva állít— 45 juk elő, azonban reagensként metil-jodidot, etil-jód,dot, illetve n-propil-jodidot használunk. 6. megjegyzés. A kiindulási anyagként felhasznált N-[5-(metil-amino)-pikolinoil]-L-50 -glutaminsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 1,13 g 5-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-pikolinsav-metil-észter (ezt a vegyülelet a Journal of Medicinal Chemistry 23, 55 1405 (1980) közleményben leírt módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzil-klorid helyett metil-jodidot használunk), 8,5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldal., 21 ml víz és 15 ml etanol elegyét 60 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 5 ml végtérfogatra bepároljuk, 2 N vizes sósavoldattíd pH = 4 értékre savanyítjuk, majd kétszer 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magné- 65 zium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és beli
