197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 197317 28 bahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0,2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, majd centrifugáljuk. A szilárd maradékot ötször 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 0,08 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2~metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-bertzoil-L-alanin-monohidrátot kapunk; ojj.: 165-170 °C. NMR-spektrum vonalai (DMS0-d6): 1,32 (d, 3H, CIb, J = 7 Hz), 2,31 (s, 3H, CIb), 3,18 (t, 1H, C = CH, J = 2 Hz), 4,3 (m, 3H, NHC/f és C,HzC= CH), 4,78 (s, 2H, CIbN), 6,83 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,52 (d, 1H, 8-H, J = 8,5 Hz), 7,68 (dd, 111, 7-H, J = 2 és 8,5 Hz), 7,72 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,96 (d, 1H, 5-H, J = 2 Hz), 8,21 (d, III, NH, J = 6,5 Hz), 12,13 (s, 1H, NH) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, negatív ion) m/e: 418 (P-l). Elemzés a C23Hz2N404-Il20 képlet alapján: számított: C: 63,3%, H: 5,5%, N: 12,8%; talált: C: 63,0%, H: 5,3%, N: 12,3%. Megismételjük a 11. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy L-alanin-etil-észter helyett L-fenilalanin-etil-észtert, -L-szerin-metil-észtert, illetve L-aszparaginsav-dimetil-észtert használunk fel. Termékként N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-fenilalanin-monohidrátot (op.: 152— 155 °C), a megfelelő L-szerin-vegyületet (hemihidrát, op.: 200-204 °C), illetve a megfelelő L-aszparaginsav-vegyületet (1,25 ekvivalens vizet tartalmaz; op.: 180-190 °C /bomlás/) kapjuk. Megismételjük a 11. példa első bekezdésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy L-alanin-etil-észter helyett N5-(benzil-oxi-karbonil)-L-ornitin-terc-butil-észtert használunk. 0,1 g így kapott termék 1 ml trifluor-ecetsavval készített, -10 °C-ra hűtött oldatához 1 ml 1 mólos bór-trisz(trifluor-acetát) oldatot adunk (oldószer: tifluor-ecetsav). A reakcióelegyet 3 órán át 5 °C-on keverjük, majd 2 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet bepároljuk. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiás lemezen tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú etanol : tömény vizes ammónia-oldat elegyet használunk. 15 mg N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-ornitin-monohidrátot kapunk; op.: 210-215 °C (bomlás). A kiindulási anyagként használt N-p-[N- ( 3,4- dihidro-2- me til-4-oxo- ki nazolin-6-il- melil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoésavat a következőképpen állítjuk elő: 10.5 g p-amino-benzoésav-terc-butil-észter (Synth. Comm. 14, 921 /1984/), 7,3 ml 80%-os toluolos propargil-bromid oldat, 7,5 g kálium-karbonát és 85 ml N,N-dimetil-acetaniid elegyét 24 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 6:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát elegyet használunk. 7,3 g így kapott termék, 8 g, a 3. példában leírt módon előállított 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-met.il-kinazolin-4-on, 3,2 g kalcium-karbonát és 100 ml dimetil-formamid elegyét 65 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 2.5 g így kapott termék és 25 ml trifluor-ecetsav elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kívánt p-amino-benzoésav-származékot trifluor-acetát sója formájában kapjuk; hozam: 2,5 g. 12. példa 1,24 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-l-on, 1,2 g N-[p-(prop-2-inil)-amino-henzoil]-glicin (a Journal of Medicinal Chemistry 29, 1117 /1986/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület), 0,5 g kalcium-karbonát és 12 ml dimetil-formamid elegyét 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú etil-acetát : metanol elegyet használ unk. Az így kapott termék 0,17 g tömegű részletét a 11. példa második bekezdésében leírt módon, lúgos közegben hidrolizáljuk. 0,09 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-^-inil)-amino]-benzoil-glicint kapunk (a termék 1,5 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 240-250 “C (bomlás). 13. példa Megismételjük a 3. példa második bekezdésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy N-p-[N-(3,4-dihidro-2-/metil-tio/-4-oxo-kinazoIin-6-il-nietil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-I-glutaminsav-dietil-észterből indulunk ki. N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-/metil-tio/-4- -oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk (a termék 0,75 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 157-163 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
