197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 197317 30 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,75 g N-p-[N-(2-klór-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter (a 4. példában leirt eljárással előállított vegyület), 0,125 g tio-karbamid, 0,05 ml hangyasav és 20 ml etanol elegyét 15 percig visszafolyatés közben forraljuk, majd az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:3 tórfogatarányú metilén klorid : etil-acetát elegyet használunk. 92-94 °C-on olvadó N-p-[N-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-tio-oxo-kinazolin-6-il- metil )-N-(prop-2-inil )-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk. 0,19 g igy kapott termék, 12,8 ml viz, 9,5 ml etanol és 3,2 ml vizes ammónia-oldat (sűrűsége: 0,88 g/ml) elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,13 ml metil-jodidot adunk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 1:1 térfogatarányú vizes etanollal mossuk, majd szárítjuk. 0,16 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-/metil-tio/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk (a termék 0,75 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 230- 233 °C. Más módszer szerint az N-p-[N-(4-oxo-l,2,3,4-Letrahidro-2-tio-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert a 3. példa második bekezdésében leírt módon lúgos közegben hidrolizáljuk. 161-166 °C-on olvadó N-p-[N-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-tio-kinazolin-6-il- metil )-N-(prop-2-iriil )-amino]-benzoil-L-glutaminsav-monohidrátot kapunk. 14. példa Megismételjük a 3. példa második bekezdésében leirt eljárást, azzal a különbséggel, hogy N-p-[N-(3,4-dihidro-4-oxo-2-/pirimidin-2-il-tio/-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2- -inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észterból indulunk ki. N-p-[N-(3,4-Dihidro-4-oxo-2-/pirimidin-2-il-tio/-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk (a termék 0,5 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 143-147 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,35 g N-p-[N-(2-klór-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter (a 4. példában leirt eljárással előállított vegyület), 0,21 g 2-merkapto-pirimidin és 5 ml N-metil-pirrolid-2-on elegyét 16 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 20 ml vízbe öntjük, és háromszor 20 ml etil-acet.ittal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú metilén- klorid : etil-acetát elegyet használunk. 0,19 g N-p-[N-(3,4-dihidro-4-oxo-2-/pirimidin-2- il-tio/- k i nazolin-6-il-metil)-N-(prop-2- -inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter-monohidrátot kapunk; op.: 163-165 °C. Megismételjük a 14. példa első két bekezdésében leírt eljárást azzal a különbséggel, hogy 2-merkapto-pirimidin helyett reagensként metán-tiolt használunk. N-p-[N-(3,4-Pihidro-2-/metil-tio/-4-oxo-kinazolin-6- ~il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk; op.: 157-163 °C. 15. példa 0,56 g N-’p-[N-(2-/klór-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter, 0,11 g 2-merkapto-pirimidin, 0,047 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió (amiből az olajat előzetesen hexános mosással eltávolítjuk) és 10 ml dimetil-formamid elegyét 16 órán ót szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vizbe öntjük, és négyszer 25 ml etil-acetáttal extrahéljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként et.il-acetátot használunk. Az így kapott terméket a 3. példa második bekezdésében leírt körülmények között hidrolizáljuk. 0,32 g N-p-[N-(3,4-dihidro-4- -oxo-2-/pirimidin-2-il-tio-metil/-kinazolin-6- -il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk (a termék 1,5 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 151-153 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 3. példában a kiindulási anyag előállításával kapcsolatban leírtak szerint járunk el, de 3,4-dihidro-2,6-dimetil-kinazolin-4-on helyett 2-(klór-metil )-3,4-dihidro-6-metil-kinazolin-4-onból (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae 20, 29 /1968/) indulunk ki. 6-(Bróm-metil)-2-(klór-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont kapunk. Ezután a 3. példa első bekezdésében leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 6-(bróm-metil)-2-(klór-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-onból és N-p-(prop-2-inil)-amino-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észterből indulunk ki. N-p-[N-(2-/Klór-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
