197314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5)-szubsztituált imidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 197314 12 UCNMR:(20 MHz, CDCh)5 = 26,13 (OPR q), 40,47 (2d), 63,69 (s), 115,49 (t), 124,30 (2d), 126,60 (2d), 140,13 (d), 140,59 (2s), 208,00 (s). *H-NMR (80 MHz, CDCb)é = 2,19 (3H, s, Me), 3,05 és 3,46 (4H, AB, q, J = 15,6 Hz, az indéngyűrű metilénprotonja H-l és'H-3), 5,16 (1H, dd, J(h — 0,7 Hz, Jtruisz = 17,6 Hz, egyik terminális metilén-proton), 5,16 (1H, dd, Jge* = 0,7 Hz, Jász = 10,3 Hz, a másik, terminális metilén-proton), 6,02 (1H, dd, Jdsz — 10,3 Hz, Jtransz — 17,6 Hz, metil proton), 6,95-7,38 (4H, m, arom.) ppm. b) 2-Bróm-l-(2,3-dihidro-2-vinil-lH-indén-2- -il)-etanon 5.0 g l-(2,3-dihidro-2-vinil-lH-indén-2--il)-etanont 50 ml metilén-kloridban oldunk és szobahőmérsékleten 4,3 g bróm 45 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció előrehaladását gázkromatográfiásán ellenőrizzük. Ezután a metilén-kloridos oldatot hígított nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson pároljuk. MS: 266 és 264 (1 és 1, M4), 185 (12), 171 (15), 167 (13), 143 (100), 142 (33), 141 (48), 129 (13), 128 (39), 127 (12), 115 (A4). c) 4(5)-(2,3-Dihidro-2-vinil-lH-indén-2-il)-imidázol 15.0 g 2-bróm-l-(2,3-dihidro-2-vinil-lH--indén-2-il)-etanont és 100 ml formamidot 7 órán keresztül 160 °C hőmérsékleten melegítünk. A lehűtött reakcióele g y et vízre öntjük, majd hígított sósavval megsavanyítjuk és tolu óllal mossuk. A vizes fázist ammóniával meglúgositjuk és a terméket metilén-kloriddal extrahéljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk, A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A termék etil-acetát és izopropanol elegyben hidrokloriddá alakítható. Olvadáspont: 193-197 °C (hidroklorid só). MS: 210 (100, M4), 209 (55), 195 (50), 183 (41), 182 (22), 181 (17), 168 (13), 167 (17), 166 (12), 141 (13), 129 (15), 128 (15), 127 (10), 115 (23), 104 (14), 91 (12), 81 (14). HCl-só, 13C NMR (20 MHz, MeOH-di)S = 45,11 (OFR 2t), 50,37 (s), 115,49 (t), 117,06 (d), 125,42 (2d), 127,99 (2d), 135,47 (d), 140,04 (s), 141,68 (2s), 142,83 (d). 1H-NMR (HCl-só) (80 MHz, MeOH-d4)é = 3,37 (4H, s, az indángyürű metilén-protonja H-l és H-3), 4,99 (1H, dd, Jgea - 0,5 Hz, Jtransz — 17,4 Hz, egyik terminális metilén proton), 5,17 (1H, dd, Jgea = 0,5 Hz, Jcisz = 10,6 Hz, a másik terminális metilén proton), 6,19 (1H, dd, Jcisz — 10,6 Hz, Jtransz — 17,4 Hz, metin proton), 7,07-7,32 (4H, m, arom.), 7,40 [1H, d, 4J = 1,3 Hz, im- 5(4)], 8,83 (1H, d, «J = 1,3 Hz, im- 2). 5. példa 4(5)-(2,3-Dihidro-2-etil-lH-indén-2-il)-imidazol 1,0 g 4(5)-(2,3-dihidro-2-vinil-lH-indén-2-il)-imidazolt 10% Pd/C katalizátorral 10 ml etanolban hidrogénezünk. A hidrogén felvétel befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük. A terméket bepárlással izoláljuk. 6. példa a) Etíl-2,3-dihidro-2-viníI-lH-indén-2-karboxilát. 0,31 g tetrabutil-ammónium-bromidot 9 n:l 48 tőmeg%-os nátrium-hidroxid oldattal elegyítünk, majd 5,0 g oC,DC’-dibróm-o-xilol 15 ml toluolban felvett elegyét adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet kevertetjük, majd 2,16 g etil-3-butenoát 15 ml toluolban felvett elegyét csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után lassan 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 3,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hűtjük, a toluolos fázist elválásztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. MS- 216 (17, M4), 143 (100), 142 (62), 141 (42), 128 (50), 115 (38). b) 2,3-Dihidro-2-vinil-lH-indén-2-karbonsav 7,99 g nátrium-hidroxidot 80 ml vízben oldunk és 7,99 g etil-2,3-dihidro-2-vinil-lH-indén-2-karboxilát 110 ml etanolban felvett oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az etanol feleslegét lepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és az elegyet éterrel mossuk. A vizes oldatot koncentrált sósavval savanyítjuk, a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, az ext.raktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így hidroklorid só formájában kapjuk a terméket. Mi- NMR (80 MHz, CDCb)é = 3,10 és 3,56 (4H, AB q, J = 15,8 Hz, az indángyürű metilén protonja H-l és H-3), 5,04- 5,27 (2FÍ, m, terminális metilén protonok), 6,12 (1H, dd, J rrigy — 10,6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
