197314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5)-szubsztituált imidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 197314 10 3. példa a) 2-Acetíl-2,3-dihidro-lH-índén-2-karbonitril 13.2 g nátriumot 220 ml száraz etanolban oldunk. Hozzáadunk 270 ml száraz étert, majd a kapott oldathoz egymás után 85,2 g cC.oC’-dibróm-o-xilolt, 250 ml száraz étert és 45,6 g acetonitril 160 ml száraz éterben felvett elegyét adagoljuk 1 óra alatt. Az acetacetonitrilt a 4 152 336. számú USA-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. Az adagolás bejefezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2-órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet vízre öntjük, az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék kitermelése 73,8 g. b) 2-Brómacetil-2,3-dihidro-lH-indén-2-karbonitril 32,9 g 2-acetíl-2,3-dihidro-lH-indén-2- -karbonitrilt 33 ml éterben oldunk. Hozzáadunk 0,17 g aluminium-kloridot, majd szobahőmérsékleten 28,4 g brórnot csepegtetünk hozzá éB megvárjuk a bróm szín eltűnését. Az éteres oldatot nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 35,7 g nyersterméket kapunk. c) 2,3-Dihidro-2-(imidazol)-4{5)-il)-lH-indén-2-karbonitril 27,8 g 2-brómacetil-2,3-dihidro-lH-indén-2-karbonitrilt és 150 ml formamidot 8 órán keresztül 180 °C hőmérsékletre melegítünk. A lehűtött reakcióelegyet hígított sósavra öntjük, majd metilén-kloriddal mossuk és ammóniával meglúgositjuk. A terméket etilacetáttal extrahéljuk. Az etilacetétos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A termék etilacetátban hidrokloriddá alakítható. Olvadáspont: 228-235 °C. d) l-(2,3-Dihidro-2-)imidazol-4(5)-il(-lH-indén-2-il)-etanon 1.2 g magnézium-forgácsot és száraz tetrahidrofuránt elegyítünk, majd a magnézium-forgács eltűnéséig metil-bromidot adagolunk hozzá. Kívánt esetben a reakcióelegyet melegítjük. 2,1 g 2,3-dihidro-2-(imidazol-4(5)-il)-lH-indén-2-karbonitrilt bázis formájában száraz tetrahidrofuránban oldunk, és 40-50 °C hőmérsékleten a fenti Grignard-reagenshez csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és óvatosan 6 mól/liter sósavoldatot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióölegyből a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot vizzel hígítjuk és a savas oldatot metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist ammóniával meglúgositjuk és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A termék izopropanol és etilacetát elegyében hidrokloriddá alakítható. Olvadáspont: 181-184 °C. e) l-(2,3-Dihidro-2-)imidazol-4(5)-il(lH-índén-2-il)-etanol 0,11 g l-(2,3-dihidro-2-)-imidazol-4(5)-- il(-lH-indén-2-il)-etanont 10 ml száraz etanolban oldunk és szobahőmérsékleten kis részletekben 0,009 g NaBH4~et adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az etanol egy részét lepároljuk és a maradékot savas vízre öntjük. A vizes oldatot meglúgositjuk és a terméket etilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 0,06 g. f ) 4 (5)-(2,3-Dihidro-2-vinÍl-lH-indén-2-il)-imidazol 1,5 g kálíum-hidrogén-szulfátot 0,03 g 1 (2,3-dihidro-2-)irnidazol-4(5!-il(lH-indén-2-- l)-etanol-hidrokloriddal elegyítünk és az elegyet üvegbottal kevergetve homogenizáljuk. Ezután 3 órán keresztül 120-140 °C hőmérsékletre melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet etanolban melegítés közben szuszpendáljuk. A sót kiszűrjük és néhányszor forró etanollal mossuk. Az egyesített etanolos fázisokat szárazra pároljuk. A maradékot vizzel hígítjuk, az oldatot meglúgositjuk és a terméket etilacetáttal extrahéljuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk. 4. példa a) l-(2,3-Dihidro-2-vinil-lH-indén-2-il)-etancn 1,9 g tetrabutil-ammónium-bromidot és 55 ml 48 tömeg%-s nátrium-hidroxid oldatot elegyítünk és hozzáadunk 30,0 g oC,oC’-dibróm-o-xilo] 185 ml toluolban felvett oldatát. Ezután 9,8 g 4-pentén-2-on 20 ml toluolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten kevertetjük, míg a kiindulási anyag gázkromatográfiásán már nem mutatható ki. Ezután a reakcióelegyet hűtjük és vízzel hígítjuk. A terméket toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 20,4 g. MS: 186 (2, M*), 143 (82), 142 (27), 141 (28), 129 (22), 128 (100), 127 (14), 115 (52), 91 (10), 43 (35). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
