197314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5)-szubsztituált imidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197314 8 juk és a terméket enyhe melegítés közben metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktum állás közben kristályosodik. Kitermelés: 2,4 g (82%), olvadáspont: 157-164 °C. b) 4(5)-(2,3-Dihidro-l,2-dimetil-lH-indén-2- -il)-imidazol 2,0 g fenti terméket 10 ml etanolban oldunk, amely 2 ml 2n sósavat tartalmaz. Az oldathoz 10% Pd/C katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten hidrogén atmoszféra alatt a hidrogénfelvétel befejezéséig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A termék izopropanol és etil-acetát elegyében hidrokloriddá alakítható. A kapott termék cisz- és transz-izomerek keveréke, és olvadáspontja 175- 196 °C. 2. példa a) Etil-2-acetil-2,3-dihidro-lII-indén-2-karboxilát 3,1 g tetrabutil-ammónium-bromidot és 90 ml 48 tömeg%-os riátrium-hidroxidot elegyítünk, majd 50 g oC,oC’-dibróm-o-xilol 250 ml toluolban felvett elegyét, és ezután 24,6 g etil-acetecetészter 50 ml toluolban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. A csepegtetés közben a reakcióelegy hőmérséklete 45 °C-re melegszik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és a terméket toluollal extraháljuk. A toluolos fázist vízzel mossuk és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. Kitermelés: 49,2 g. b) Etil-2-brómacetil-2,3-dihidro-lH-indén-2- -karboxilát 43,0 g etil-2-acetil-2,3-dihidro-lH-indén-2-karboxilátot 750 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 29,8 g bróm 320 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük. A bróm szín eltűnése után a reakcióelegyet hígított nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Kitermelés: 52,9 g. c) Etil-2,3-dihidro-2-(imidazol-4(5)-il)-lH-indén-2-karboxilát 44,6 g etil-2-brómacetil-2,3-dihidro-lH-indén-2-karboxilátot és 220 ml formamidot 8 órán keresztül 160 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, az oldatot hígított sósavval me g savanyítjuk, metilén-kloriddal mossuk és ammóniával meglúgosítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyerstermék kitermelése 14,6 g, olvadáspont: 147- 149 °G (etilacetátból). d) 2-(2,3-Dihidro-2)-(imidazol-4(5)-il)-(lH-indé u- 2- il ) - 2- p ro panol Grignard-reagenst állítunk elő 0,47 g niugnéziumforgácsból és metil-bromidból száraz telrahidrofuránban. 1,0 g etil-2,3-dihidro- 2-(imidazol-4(5)-il)-lH-indén-2-karboxilátot száraz tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 50-60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a Grignard-reagenst. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután savas-jeges vízre öntjük és a tetrahidrofuránt lepároljuk. A vizes oldatot koncentrált ammóniával meglúgosítjuk és a terméket etil-ace táttol extraháljuk. Az etilacetátot magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 0,84 g terméket etilacetátbar hidrokloriddá alakítjuk. Olvadáspont: 148- 152 °C (izopropanolból). e) 4(5)-(2,3-Dihidro-2~izopropenil-lH-indén-2- -il)~imidazol 0,50 g 2-(2,3-dihidro-2)-imidazol-4(5)-il)--(lH-indén-2-il)-2-propanolt 2,5 g káliumhidrogén-szulfáttal elegyítünk. A keveréket olajfürdőn 4 órán keresztül 120-140 °C hőmérsékletre melegítjük, miközben egy üvegbottal néhányszor megkeverjük. Ezután a lehűtött reakcióelegyet metanolban szuszpendáljuk. A sót kiszűrjük és néhányszor forró etanollal mossuk. Az egyesített etanolos oldatokat bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot hígított nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradék 0,32 g. A termék ízopropanol és etilacetát elegyben hidrokloriddá alakítható. Kitermelés: 0,20 g. Olvadáspont: 203-207 °C. f) 4(5)-(2,3-Dihidro-2-izopropil-lH-indén-2- -il)-imidazol 0,15 g 4(5)-2,3-dihidro-2-izopropenil-lH-indén-2-il)-imidazol-hidrokloridot vizes etanolban 10% Pd/C katalizátorral hidrogénezünk. Katalizátort kiszűrjük és az etanolt bepároljuk. A maradékot etilacetótban oldjuk és az oldatot néhány napig állni hagyjuk, miközben a termék hidroklorid formájában kicsapódik. Kitermelés: 0,12 g. Olvadáspont: 227-234 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
