197314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5)-szubsztituált imidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197314 6 Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, hidrogénezéssel (I) általános képletű vegyületté alakítható. A kiindulási anyag előállításához (V) képletű acetecetsav-etilészter-alkáliférasót, előnyösen nátriumsót (VI) általános képletű c£,oC’-dibróm-orto-xilollal (VII) • általános kép-' letű 2-acetil-2,3-dihidro-lH-indén-2-karbonsav-etilészterré alakítunk. Alternativ módon alkalmazhatók az acetecetsav egyéb alkilészterei, például metilésztere is. A (VII) általános képletű vegyületet tovább brómozzuk például bróm segítségével oldószer, igy metilén-klorid vagy metanol jelenlétében. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és +60 °C között változtatható. A (VIII) általános képletű brómozott intermediert feleslegben alkalmazott formamidd&l 170-180 °C közötti hőmérsékleten (IX’) általános képlet* 4(5)-(2,3-dihidro-2-etil-oxi-karbonil-lH-indén-2-il)-imidazollá alakítjuk. C eljárás A (XIX) általános képletű acil-származék redukálásával, például nátrium-borohidrid segítségével etanol jelenlétében (XII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet dehidratálunk, például kálium-hidrogén-szulfát jelenlétében végrehajtott melegítéssel. így 2- -helyzetben alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol az alkenilcsoport további hidrogénezéssel alkilcsoporttá alakítható. D eljárás A (XXV’) általános képletű észtert hidrolízissel a megfelelő savvá, és ezt a megfelelő savkloriddá alakítjuk. A savkloridot etoxi-magnézium-malonsav-etilészterrel reagáltatjuk például dibutil-éter jelenlétében, majd a kapott (XXVI) általános képletű intermediert dekarboxilezéssel viszonylag koncentrált sav jelenlétében végzett melegítéssel (XXII) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (XXIII) általános képletű brómozott intermediert feleslegben alkalmazott formamid dal 160-180 °C közötti hőmérsékleten (la) általános képletű 4(5)-(2,3-dihidro-2-(l-alkenil)-lH-indén-2-il)-imidazol-származékká alakítjuk, ahol az alkenilcsoport kívánt esetben katalitikus hidrogénezéssel alkilcsoporttá alakítható, így az (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk. Előnyösen alkalmazható oC2-antagonista hatóanyagok a következő vegyületek: 2-(2,3-dihidro-2-)imidazol-4(5)-il-(lH-indén-2- -il)-2-propanol (I vegyület), 4(5)-(2,3-dihidro-2-izopropenil-lH-indén-2- -il)-imidazol (II vegyület), 4(5)-(2,3-dihidro-2-izopropil-lH-indén-2-il)-imidazol (III vegyület), 4(5)-(2,3-dihidro-2-vinil-lH-indén-2-il)-imidazol (IV vegyület), 4{5)-(2,3-dihidro-2-metil-l-metilén-lH-indén-2-il)-imidazol (V vegyület), 4(5)-(2,3-dihidro-l-etilidén-2-metil-lH-indén-2-il)-imidazol (VI vegyület). Az cCz antagonists hatást in vitro kísérletben izolált és elektromosan stimulált egér ondóelvezető cső készítményen mutatjuk be [Marshall és munkatársai: Br. J. Pharmac. 62, 147, 151 (1978)]. A vizsgálat során az 0C2 agonista (detomidin) blokkolja az elektromosan stimulált izom kontrakcióját és az cC2 antagonists hatása az agonista előtt történő adagolás előtt keletkezik és pA2 értékben fejezhető ki. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza: Hatóanyag pA2 ér I. vegyület 5,4 II. vegyület 7,0 III. vegyület 6,4 IV. vegyület 7,6. A vizsgált hatóanyagok in vivo központi £2 blokkolóhatásét két módszerrel vizsgálhatjuk. Először is ismert, hogy patkányokban 0C2 agonisták pupilla dilatációt (midriázisz) okoznak, amit a központi idegrendszer 0C2 receptorai közvetítenek. Anasztetizált patkánynál intravénásán standard tónusú detomidint adagolunk. Ezután növekvő dózisú vizsgált hatóanyagot injektálunk be intravénásán és a detomidinnal kiváltott midriázisz visszahúzódását figyeljük. Az antagonists EDso értékét, vagyis az 50%-os visszahúzódást eredményező dózist határozzuk meg. A vizsgálati « redményeket a következő táblázat tartalmaz- 2 a: Hatóanyag EDso (yg/kg iv) V. vegyület 30 VI. vegyület 1. Az új hatóanyagok klinikai dózisa napi 0,1-10 mg/kg orális vagy i.v. adagolás esetén. 1. példa a) 4(5)-(2,3-Dihidro-2-metil-l-metilén-lH- indén-2-il)-imidazol 45 mmól metil-magnézium-bromidot állítunk elő tetrahidrofuránban, majd 30-40 °C hőmérsékleten 3,0 g 2-(imidazol-4(5)-il)-2-metO-l-indanon tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakeióelegyet 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd savas vízre öntjük. A kapott elegyet 1 órán keresztül 70 °C hr mérsékleten kevertetve dehidratáljuk. Ezután hűtjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosit-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
