197313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-aza-spiro [4,5] dekán-7,9-dion-8-propin-(2) előállítására
3 197313 4 Találmányunk egy gyógyszeripari közbenső termék új és javított előállítási eljárására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás a 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9- -dion-8-propin-(2) új előállítási eljáráséra. Az (I) képletű 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion-8-propin-(2) értékes gyógyászati közbenső termék, amely elsősorban anxioszelektlv hatású 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion-származékok előállítása során nyerhet felhasználást. Az (I) képletű vegyület előállítására ismert eljárás szerint [Yao-Hua Wu és társai: J.Med.Chem. 12, 876-881 (1969)] 8-oxa-spiro[4.5]dekán-7,9-diont és propargil-amint piridinben 15 órán át forralnak, majd a híg reakcióelegyet bepárolják és a maradékot vákuumdesztillációval tisztítják. Az (I) képletű vegyületet 76%-os kitermeléssel nyerik. A fenti eljárás több hátrányt mutat, amelyet különösen ipari méretekben történő megvalósítás esetén számottevők. A reakcióidő igen hosszú (15 óra), az alkalmazott reakcióhómérséklet magas (115 °C feletti érték). A reaktor fajlagos kihasználása kedvezőtlen, az oldószerként felhasznált piridin kezelése, regenerálása és megsemmisítése problematikus és komoly környezetvédelmi nehézségeket jelent. További hátrány, hogy a reakcióhoz felhasznált propargil-amin nehezen hozzáférhető, körülményesen előállítható, drága anyag. Találmányunk célkitűzése az ismert eljárás fpnti hátrányainak kiküszöbölése és ipari körülmények között is kedvezően megvalósítható eljárás kidolgozása az (I) képletű 8- -aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion-8-propin-(2) előállítására. Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion-8-propin(2) előállítására, oly módon, hogy a (II) képletű 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont valamely (III) általános képletű propargil-halogeniddel (mely képletben Hal jelentése bróm-, klór-, vagy jódatom) reagáltatjuk, inert oldószeres közegben, savmegkötöszer jelenlétében. A 8- -aza-spiro-[4.5]dekán-7,9-dion a kereskedelmi forgalomban kapható, az előállítását például a J.Chem.Soc. 1927, 602-604 irodalmi helyen ismertették. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a fentiekben vázolt eljárás segítségével az ismert módszer hátrányait elkerülve, ipari méretekben is egyszerűen megvalósítható módon, jó kitermeléssel, nagy tisztaságú (I) képletű vegyülethez jutunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás során (III) általános képletű vegyületként előnyös propargil-bromidot alkalmazhatunk. A reakció során a (II) és (III) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, azonban a (III) általános képletű propargil-halogenidet kis - 10-20 mólX-os - fölöslegben is alkalmazhatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárást inert szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként bármely olyan oldószer felhasználható, amely az alkalmazott reakciókörülmények között reakcióba nem lép és a reakció kívánt lefolyását kedvezőtlenül nem befolyásolja. Azt találtuk, hogy e célra előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt stb.), észtereket (pl. etil-acetátot), nitrileket (pl. acetonitrilt) vagy ketonokat (pl. acetont vagy metil-etil-ketont) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót savmegkötöszer jelenlétében hajtjuk végre. E célra előnyösen alkálifém-karbonátokat (különösen nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot) alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként azonban más szervetlen bázist is felhasználhatunk, pl. alkáliföldfém-karbonátokat (pl. kalcium-karbonátot), alkálifém-hidrogén-karbonátokat (pl. nétrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet) vagy alkálifém-amidokat (pl. -nátrium-amidot). Ezenkívül tercier szerves bázisok is betölthetik a savmegkötöszer szerepét (pl. trialkil-aminok, előnyösen trietil-amin). A reakciót tág hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. Általában 45-110 °C-os hőmérsékleten - előnyösen 55-110 °C-on - dolgozhatunk. A reakcióhőmérsékletet elsősorban a felhasznált oldószertől függően választjuk meg. A reakció igen gyorsan, néhány óra alatt lejátszódik. A reakcióelegy feldolgozása igen egyszerűen történik. Eljárhatunk oly módon, hogy a reakcióelegy lehűtése után az oldhatatlan anyagokat (alkálifém-karbonát, alkálifém-halogenid) szűréssel vagy centrifugálással eltávolítjuk, majd a szűrletet oldószermentesítjük. A reakció során nagytisztaságú, a további átalakításhoz megfelelő minőségű (I) képletű vegyületet kapunk, amelynek további tisztítására nincs szükség, A termék analitikai tisztaságú mintáját frakcionált vákuumdesztillációval állíthatjuk elő. Az (I) képletű vegyület - mint már említettük értékes gyógyászati közbenső termék. Ezt a vegyületet pl. oly módon alakíthatjuk az értékes anxioszelektív hatással rendelkező 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro-[4.5]dekán-7,9-dionná, hogy formaldehiddel és l-(2-pirimidinil)-piperazinral Mannich-reakciónak vetjük alá, majd a kapott terméket hidrogénezzük. Az eljárást az A-reakciósémán mutatjuk be. A találmányunk tárgyát képező eljárás az alábbi előnyökkel rendelkezik.- a reakció nem igényel hosszú reakcióidőt;- nincs szükség 100 °C-ot meghaladó magas hőmérsékletre;- kiküszöböljük a korábbi eljárásnál felhasznált piridin regenerálásával és megsemmisítésével kapcsolatos nehézségeket; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
