197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Az 1. példa A) szakasza szerint előállított vegyület pECso értékei az alábbiak: pECso (baziláris): 6,97 ± 0,01 pECso (fül): 6,57 ± 0,08 A fenti vegyület 2,8-szor szelektívebb a baziláris, mint a füli artériával szemben. Az 1. példa A) szakasza szerint előállított vegyület patkányon mért LDso értéke > 1000 mg/kg. 9. példa Intravénás kutya-kísérlet érzéstelenített normális vérnyomású állatokon Pentobarbitallal érzéstelenített nyílt mellkasú korcs kutyákon a rácén) 3—[4—(3,-1— -dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7- -dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin a 0,1-0,5 mg/kg adagolási tartományban az adagoktól függő mértékben csökkentette az aortás vérnyomást, a pulzusszámol a pulzus* -vérnyomás szorzatot. A koszorúér-véráramlás növekedett. A szívizom-funkció kétdimenziós echo-kardiogréfiás analízise Pentobarbitallal érzéstelenített zárt mellkasú korcs kutyákat az 1. példa A) szakasza szerint előállított vegyületlel való intravénás kezelése szembetűnő, dózistól függő bal-kamra vég-szisztolés és vég-diasztolés térfogat-csökkenést okozott, továbbá növelte a kilövelő szakaszt és az érlökés térfogatát. Ugyancsak tapasztaltuk a szisztolés, a diasztolés és az átlagos vérnyomás, ezenkívül az érrendszer ellenállásának csökkenését is. Ez a hemodinámiés hatás-profil, valamint a koszorúér-tágitó és pulzus-vérnyomás szorzatot csökkentő hatás alkalmassá teszi a vegyületet az angina pectoris kezelésére. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, R3 és Rí egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot, Rs és R6 3- és 4-helyzetű metoxicsoportot képvisel - és optikai izomerjeik, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállításéra, azzal jellemezve, hogy a) R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Rí, R2, Rí, Rs és Re jelentése ’ egyezik a fent megadottal - előállítása esetén valamely (XI’) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddíciós sóját hangyasav és valamely formaldehidet szolgáltató vegyület jelenlétében ciklizáljuk: vagy 45 1 b) valamely (XXA) általános képletű vegyületet - ahol Ri, R2, Rí, Rs és R6 jelentése egyezik a fent megadottal - egy R3-L általános képletű alkilezőszerrel - ebben a képletben Rs jelentése egyezik a fent megadottal, L pedig egy kilépő csoportot, célszerűen halogénatomot, szulfonil-oxi-csoportot, előnyösen rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoportot vagy 6-12 szénatomos aril-szulfonil-oxicsoportot képvisel - vagy pedig hangyasavval és valamely formaldehidet szolgáltató vegyülettel, előnyösen vizes formaldehidoldattal (formalinnal) reagáltatunk; és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk át: és/vagy kívánt esetben a kapott savaddíciós sót valamely más savaddiciós sóvá alakítjuk át: és/vagy kívánt esetben egy savaddiciós só alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő (I) általános képletű szabad bázissá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás az Rí helyén izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Ri, R2, R3, Rs és R6 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az Rí helyén izopropilcsoportot és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Ri, R2, Rs és Rí jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - elöél’itására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[4- -(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-buti: ]-6,7-dimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 5. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás a 3-helyzetű szénatomon S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek - ahol R., R2, Rs, Rí, Rs és Rfi jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - különösen a 4. igénypontban megadott vegyület előállításéra, azzal jellemezve, hogy az előállítani kívánt vegyületnek megfelelő sztereokémiái konfigurációjú kiindulási vegyületet a’kalmazu nk. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást hangyasav, paraformaldehid és valamely (IX’) általános képletű vegyület - ahol Ri, R2, Rí, Rs és Rg jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - elegyének 70-110 °C hőmérsék-12 46 973! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
