197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 197312 26 l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-etil-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6~ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6--(pent-3-il)-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, 10. köztitermék-előéllitási példa (XIII) általános képletül vegyületek előállítása A) 23,3 g (110 mól), a A.W. Sc.hrecker és J.L. Hartwell, J. Amer. Chem. Soc., 79, 3827 (1957) közleményben ismertetett módszerrel előállított (XII) általános képletű L-3,4-dimetoxi-fenil-alaninol és 400 ml tetrahidroflírán oldatát 24,0 g (110 mmól) di-(terc-butil)-dikarbonéttal elegyítjük, a kapott oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen bepároljuk és így termékként 32,4 g, a (XIII) általános képletnek megfelelő L-3-(3,4-dimetoxi-feniI)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propán-l-olt kapunk. Olvadáspont: 92-93 °C. [oC]2S; = -19,6° (metanol). ElemzésiDadatok: C16H25NO5 képlet alapján számított C 61,72%, H 8,09%, N 4,50%, talált C 61,62%, H 8,13%, N 4,47%. B) A jelen példa A) szakaszában leírtakhoz hasonló módon járunk el, azonban L-3,4- -dimetoxí-fenil-alaninol helyett D-3,4-dimetoxi-fenil-alaninolt, L-3,4,5-trimetoxi-fenil-alaninolt, D-3,4,5-trimetoxi-fenil-alaninolt, L-3,4- -dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil-alaninolt, D-3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil-alaninolt, L-3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-feniI-alaninolt használunk. Az alábbi termékeket kapjuk: D-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l ol, L-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino )-propan-1 -ol, D-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino )-propan- l-ol, L-3- ( 3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-f enil )-2- ( terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol, D-3-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol, L-3-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol, D-3-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol. 11. közti termék-előállítási példa (XIV) általános képletü köztitermékek előállítása A) 32,4 g (104 mmól) (XIII) általános képletű L-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-bu-14 toxi-karbonil-amino)-propan-l-ol, 29,8 g (156 mmól) p-toluolszulfonil-klorid és 0,63 g 4-dimetil-amino-piridin 100 ml piridinnel készített oldatát szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. A kapott elegyet éterrel hígítjuk, vizes réz(II)-szulfát-oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát-, tál szárítjuk, ezután bepároljuk. A maradékot közepes nyomású kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. A kapott termék a (XIV) általános képletnek megfelelő L-3- -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán; [oC]^ . = -15,4° (triklór-nietán). Elemzési adatok: a C23H31NO7S képlet alapján számított C 59,34%, H 6,71%, N 3,01%, talált C 59,37%, H 6,73%, N 2,98%. B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban az L-3-(3,4-dimeto.xi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol helyett a 10. köztitermék-elóállítási példa B) szakaszában előállított vegyület.eket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: D-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbo-nil-amino)-l-toziloxi-propán, L-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbc nil-amínoj-l-toziloxi-propán, D-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-kai— bonil-amino)-l-toziloxi-propán, L-3-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-pi'opán, D-3-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán, L~3-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán, D-3-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán. 12. köztitermék-előállítési példa (XV) általános képletü köztitermékek előállítása A) 37,3 ml 1,6 mólos te trahi drofurános vinil-magnézium-bromid-oldatot 5,8 g (29,8 mmól) réz(I)-jodid 75 ml tetrahidrofuránnal készített, -5 °C-os szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet -70 °C-ra hűtjük és 4,6 g (9,9 mmól), a (XIV) általános képletnek megfelelő L-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán 80 ml tetrahídrofuránnal készített oldatét lassan hozzáadjuk. Az elegyet 30 percig -70 °C-on keverjük, majd hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni. A kapott elegyet vizes ammónium-kloridba öntjük és éterrel extrahéljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk ős bepároljuk, a maradékot pedig közepes nyomású kromatográfiás' módszerrel tisztítjuk. 2,0 g, a (XV) általános képletnek megfelelő L-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-ént kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
