197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 197312 22 B) Az A) szakaszban ismertetett eljárást alkalmazzuk, de a 2-(3,4-dimetoxí-fenil)-2- -(3,3-dietoxi-propil)-2-izopropil-acetonitril helyett a 4. köztitermék-előéllitási példa B) szakasza szerint előállitott vegyületeket használjuk, igy az alábbi termékekhez jutunk: 2-(3-oxo-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-acetonitril, 2-(3-oxo-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etil-acetonitril, 2-(3-oxo-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(but--2-il)-acetonitril, 2-(3-oxo-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2--(pent-3-il)-acetonitril, 6. köztitermék-elöállitási példa (VIII) általános képletű köztitermékek előállítása A) 135 g (0,64 mól) a (IV) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-nitro-etán, 156 g (0,57 mól) (VII) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3-oxo-propil)-2-izopropil-acetonitril és 19,3 g vízmentes kálium-jodid (Aidrich) 2-propanollal készített oldatát 50- 55 °C-on 40 'óra hosszat melegítjük, ezt követően szobahőmérsékletre hütjük és az izopropanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1,6 1 dimetil-kloridban oldjuk és 50 g celiten szűrjük. A szűrletet 500-500 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 205 g (VIII) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-olt kapunk. Op.: 171-173 °C, tömegspektrum: m/e 486 (M+). B) A (VII) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(oxo-propil)-2-izopropil-acetonitril helyett az 5. köztitermék-elöállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használva, az A) szakaszban ismertetett eljárás szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol, l-(3,4-dimetoxi-feniI)-2-nitro-6-ciano-6-etil-6--{3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol, 7. köztitermék-elöállitási példa (IX) általános képletű köztitermékek előállítása A) 75 g (0,154 mól), a (VIII) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- -nitro-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol, 1,5 g 4-dimetil-amino-piridin (Aldrich) és 23 ml ecetsavanhidrid elegyét 40 percig a visszafolyás hőmérsékletén forraljuk, igy a (IX) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano- 6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánhoz jutunk, amelyet izolálás nélkül használunk fel a következő lépéshez. B) A jelen példa A) szakasza szerint járunk el, de az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol helyett a 6. köztitermék-elöállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-etil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-cia-no-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán. 8. köztitermék-elöállitási eljárás (X) általános képletű köztitermékek előállítása A) A (IX) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt tartalmazó, a 7, köztitermék előállítási példa A) szakaszában kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 35 ml izopropanollal hígítjuk. 25 °C-on 15 perc alatt 15 g (0,4 mól) szilárd nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, majd az elegyet 15 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk, azután 5 °C-ra hűtjük. 30 ml 10%-os sósav-oldatot adunk lassan hozzá, ezt követően pedig 100 ml vizet. A szerves terméket extraháljuk, 200 ml telitett, vizes ammónium-klorid-oldattal, majd 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist bepárolva 58,7 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro- 6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 107-110 °C. ^ömegspektrum: m/e 470 (M+). B) A jelen példa A) szakasza szerint járunk el, azonban az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- -nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-diinetoxi-fenil)-hexán helyett a 7. köztitermék-elöállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-etil-6--(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
