197311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-észterek előállítására
3 197311 4 A találmány tárgya eljárás 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsavészterek előállítására. Ezek a vegyűletek fontos kiindulási anyagok, elsősorban antibakteriális hatású 1- -alkil-4-kinolon-3-karbonsavak előállításéhoz. 4-Hidroxí-kinolin-3-karbonsavak előállítása ismert (Prog. Drug Research 21, 9 /1977/). Előállithatók, ha megfelelő szubsztituált anilineket alkoxi-metilén-malonészterrel reagáltatunk, és a kőztiterméket vagy polifoszforsavban melegítjük, vagy difenil-éterben ciklizáljuk (A reakcióvázlat). A fenti eljárás azonban néhány fontos hátránnyal rendelkezik: 1) magas reakcióhőmérséklet szükséges, ez elsősorban termikusán labilis szubsztituensek esetén hátrányos, 2) az anilin szubsztituenseitól függően izomer kinolinok elegye keletkezik, 3) elektronszivó szubsztituenseket tartalmazó anilinek nehezen reagálnak. Az ismert eljárásokkal ellentétben a találmány szerinti eljárás enyhe reakciókörülmények között, jó kitermeléssel szolgáltat izomer-tiszta 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsavakat. A találmány értelmében (I) általános képletű vegyűletek előállíthatok, a képletben Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, X2 jelentése nitrocsoport vagy halogénatom, X3 és X4 jelentése halogénatom, X5 jelentése hidrogénatom, ha (II) általános képletű amino-akril-észtert, a képletben Y, X2, X3, X4 és X5 jelentése a fenti, X1 jelentése halogénatom, előnyösen fluorvagy klóratom, W jelentése hidrogénatom vagy -CH2CH2Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk. Meglepőnek minősül az a tény, hogy a W helyén -CH2CH2Z általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyűletek ciklizálása és a CH2 = CHZ segédcsoport lehasadása az (I) általános képletű vegyűletek képződése közben egylépéses reakcióban lejátszódik. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű enaminok előállithatók, ha (III) általános képletű enolétereket, a képletben X^-X5 és Y jelentése a fenti, (IV) általános képletű aminokkal reagáltatunk a képletben W jelentése a fenti. A (III) általános képletű enoléterek ismertek vagy előállithatók a B reakcióvázlat szerint. Ennek értelmében malonsav-dietilésztert (2) magnézium-etilét jelenlétében megfelelő benzoil-halogeniddel (1) acil-malonészterré (3) acilezünk (Organicum, 3. kiadás, 438 /1964/). Az acil-malonészter vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsav vagy 4-toluolszulfonsav segítségével végrehajtott parciális elszappanositásával és dekarboxilezésével jó kitermeléssel kapjuk a benzoil-ecetsav-etilésztert (4), amely ortohangyasav-trietil-észter/ecetsavanhidrid segítségével 2-benzoil-3-etoxi-akrilsav-etil-észterré (III, R = CzHs) alakítható. A (III) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű aminok reakciója oldószerben, például metilén-kloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban enyhén exoterm reakció során a kívánt (II) általános képletű kiindulási anyagot eredményezi. A (II) általános képletű vegyűletek ciklizálását 80-180 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Hígitószerként alkalmazható a dioxán, dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon, szulfolán, hexametil-foszforsav-triamid, előnyösen N,N-dimetil-formamid. A ciklokondenzáció végrehajtható atmoszférikus nyomáson vagy ennél magasabb nyomáson is. Általában mintegy 1-100 bar közötti, előnyösen 1-10 bar közötti nyomáson dolgozunk. A (II) általános képletű vegyűletek ciklizálása során savmegkötőszerként használható a kálium-terc-butanolát, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), butil-litium, lítium— fenil, fenil-magnézium-bromid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-karbonát. Különösen előnyös a kálium- vagy nátrium-fluorid, ha hidrogén-fluoridot kell lehasítani. A (II) általános képletű vegyűletek ciklizálésához a W helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyűletek esetén két ekvivalens bázist, míg a W helyén -CH2CH2Z csoportot tartalmazó vegyűletek esetén egy ekvivalens bázist alkalmazunk. Bizonyos esetekben előnyös lehet, ha 10 mól% feleslegben alkalmazzuk a bázist. A szintézis során kiindulási anyagként alkalmazott benzoil-halogenidek (1) ismertek. Példaként megnevezhető a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-klorid, pentafluor-benzoil-klorid, 2.4- diklór-5-fluor-benzoil-klorid, 2,4-diklór-benzoil-klorid, 2-klór-5-fluor-benzoil-klorid, 2-klór-5-fluor-benzoil-klorid, 2-klór-4-metil-benzoil-klorid, 2,4,5-trifluor-benzoil-fluorid, 2.5- d ik lór- be nzoil-f luori d, 2,3,4,5-tetraklór--benzoil-klorid vagy a 4-nitro-2-klór-benzoil-klorid. á szintézis során kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű aminok ismertek. Példaként említhető az ammónia, 3- -amino-propionsav-nitril, 3-amino-propionsav-etil-észter, 3-amino-propionsav-dimetilamid vagy a 3-amino-propionsav-anilid. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
