197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 197309 12 tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények ezenkívül más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményeket depressziv állapotok és parkinzonizmus kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és az adott eset körülményeitől függ. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat orális adagolás mellett ' általában napi kb. 10-100 mg-os dózisban adhatjuk be; ez a tartomány azonban csak tájékoztató jellegű és szükség esetén kisebb vagy nagyobb dózist is alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 24,6 g (0,2 mól) 2-piridin-karbonsav és 19,9 ml (0,21 mól) klór-hangyasav-etil-észter 250 ml metilén-kloriddal képzett szuszpenziójához 0 °C-os belső hőmérsékleten 42 ml (0,3 mól) trietil-amint csepegtetünk. Az adagolás befejezése után (1 óra) 0-5 °C-on 22,4 g (0,22 mól) monoacetil-etilén-diamin és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 5 °C-on keverjük, majd 0 °C-on 37%-os sósavval pH 2 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet szűrjük, a vizes savas fázist elválasztjuk és kétszer 200 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott N-(2-acetil-araino-etil)-2- -piridin-karboxamid 96-99 °C-on olvad. 12,0 g (0,058 mól) N-(2-acetil-amino-etil)-2-piridin-karboxamidot 100 ml alkoholban és 116 ml 2 n sósavban szuszpendálunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot (13,4 g) metanolban felfőzzük, lehűtjük, szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjábn 9,3 g N-(2-amino-etil)-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot kapunk, op.: 262 °C (bomlás). A monoacetil-etilén-diamint Hill J. és tsai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 61, 822 (1939)] állítjuk elő; fp.: 124-127 °C /4 Pa. 6.0 g (35,7 millimól) 4-nitro-2-piridin-karbonsav, 300 ml vízmentes tetrahidrofurán és 5,9 g (36,4 millimól) l,l’-karbonil-diimidazol elegyét 4 órán át 60 °C-os fürdőhőmérsékleten keverjük. Ezután 6,0 g (36,1 milli-. mól) tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamátot adunk hozzá és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Fehér, 130- 131 °C-on olvadó ki'istályok alakjában tercier-butil-[2-(4-nirto-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 4.0 g (23,8 millimól) 5-nitro-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(5- -nitro-piridin-2-karboxamido)-etil]-kar barnától (op.: 141-142 °C); 4.0 g (19,8 millimól) 4-bróm-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(4- -bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 134 °C); 8.0 g (39,6 millimól) 5-bróm-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(5- -bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 118 °C); 16.0 g (79,2 millimól) 6-bróm-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(6- -bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 108-109 °C); 10.0 g (63,5 millimól) 6-klór-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-6- -klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 114-115 °C); 1,4 g (7,3 millimól) 4,6-diklór-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(4,6- -diklór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 126-127 °C); 5,9 g (22,3 millimól) 3-klór-5-benziloxi-2-piridin-karbonsav és 5-klór-3-benziloxi-2- -piridin-karbonsav elegyéből kiindulva, majd a kapott nyerstermék-elegy kromatografálása után tercier butil-[2-(3-klór-5-benziloxi-2- -karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 127-130 °C) és tercier butil-[2-(5-klór-3-benziloxi-2-karboxamido)-etil]-karbaraátot (op.: 130- 133 °C); 1.6 g (6,7 millimól) 3-metoxi-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(3- -metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 115 °C); 3.7 g (24,2 millimól) 4-metoxi-2-piridin-karbonsavból kiindulva tei-cier butil-[2-(4- -metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 106-107 °C); 2. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
