197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 197309 14 28,2 g (206 millimól) 6-metil-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier butil [2—(6— -metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 94-95 °C); 6.8 g (60 millimól) oxazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(oxazol-4-karboxaraido)-etil]-karbamátot (op.: 148-150 °C); 9.8 g tiazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(tiazol-4-karboxamido)-etil]~ -karbamátot (op.: 112-118 °C); 6,55 g 2-klór-tiazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(2-klór-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 127-129 °C); 7.0 g (33,6 millimól) 5-bróm-tiazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(5-bróm-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 108-111 °C); 7,3 g (30 millimól) 5-bróm-2-klór-tiazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2- -(5-bróm-2-klór-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 142-144 °C); állítunk eló. 7.0 g (22,6 millimól) tercier-butil-[2-(4- -nitro-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát, 9 ml metilén-klorid és 9 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot hidrogén-kloriddal etanolban kezelve hidrokloriddá alakítjuk. Etanol és éter elegyéből történő átkristályositás után 193- 194 °C-on fehér kristályok alakjában 5,4 g N-(2-amino-etil)-4-nitro-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk. Az első bekezdés szerint kiindulási anyagként felhasznált tercier butil-(2-amino-etil)-karbamátot a következőképpen állítjuk elő: 600 ml (8,98 mól) etil-diamin, 3 liter dioxán, 1,5 liter víz és 90 g magnézium-oxid elegyét argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyehez 20 perc alatt 327 g di(tercier-butil)-dikarbonát 1,5 liter dioxánnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, dicaliton átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A ragadós maradékot 500-500 ml éterrel öt Ízben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett felforraljuk, minden esetben dekantáljuk, szárítjuk és dicaliton átszűrjük. Az éteres oldat bepárlása után visszamaradó sárga olajat magasvákuumban ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamátot kapunk, fp.: 84-86 °C/-46,5 Pa. A fenti eljárással analóg módon 5,7 g (0,018 mól) tercier-butil-[2-(5-nitro-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 141— 142 °C) kiindulva 3,3 g N-(2-amino-etiI)-5- -nitro-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 249-250 °C) állítunk elő. 10 g (49,5 millimól) 3-bróm-2-piridin-karbonsav (80%-os; 20% 5-bróm-2-piridin-karbonsavat tartalmaz), 600 ml vízmentes tetrahidrofurán és 8,1 g (50 millimól) 1,1’-karbonil-diimidazol elegyét 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 8,4 g (52,4 millimól) tercier-butil-(2- -amino-etil)-karbamátot adunk hozzá és további 4 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és viz között megosztjuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (9,7 g) kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal, valamint metilén-klorid és etil-acetát 7:3 és 6:4 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. Fehér, 125-130 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier butil-[2-(3-bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk. 3.2 g (9,3 millimól) tercier-butil-[2-(3- -bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát, 3,5 ml metilén-klorid és 3,5 ml trifluor-ecetsav elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és ekvimoláris mennyiségű etanolos sósavval elegyítjük. A hidrokloridot metanol-éter elegyból átkristályosítjuk. Fehér, 279 °C-on olvadó kristályok alakjában 2,5 g N- ( 2-amino-etil )- 3-bróm-piridin-kar boxamid-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 3- -bróm-2-piridin-karbonsavat (80%-os) 3--bróm-2-metil-piridin oxidációjával (Graf R.: J. Prakt. Chem. 133, (1932), 33] állítjuk elő. A 3-bróm-2-metil-piridin előállítását Abblard J. irta le [Bull. Soc. Chim. France (1972), 2466]. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 4,4 g (0,013 mól) tercier-butil-(2-(4-~bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 134 °C) kiindulva 3,3 g N-(2-amino-etil)-4-bróm-piridin-2-karboxamid-hidroklorídot (op.: 224-225 °C); 9.2 g (0,027 mól) tercier-butil-(2-(5--bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 118 °C) kiindulva 7,1 g N-(2-amino-etil)-5-bróm-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 220-221 °C); 8,0 g (0,023 mól) tercier-butil-[2-(6--bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-kar barnáiból (op.: 109-109 °C) kiindulva 6,2 g N-(2-3. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
