197308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridin-2,6-bisz(N-metil-karbamát) előállítására
2 197308 . 3 A találmányunk tárgya eljárás piridinol-karbamát, vagyis 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridin-2,6-bisz(N-metil-karbamál) előállítására. A piridinol-karbamát bradikinin-antagonista vegyület, amelynek érelmeszesedés elleni hatása van (v.ö.: Ehrhart és Ruschig: Arzneimittel IL, Verlag Chemie Weinheim, 1972, 435. o.). ezt a vegyülelet 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridin és metil-izocianát reagáltatásával állítják elő. Az 1 396 624. sz. francia szabadalmi leírás ismerteti ennek a két vegyületnek a reagáltatását piridinben. Összesen 15 órás reakcióidő elteltével - amelyből 12 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, 3 órán keresztül pedig a forrásponton - csaknem kvantitatív hozammal kapjuk meg a kívánt terméket. Szén T. és Szöllösy A. szerint (Arch. Pharm. 310. 759- -762 (1977)) a 2-5%-ban keletkezett melléktermék a mono-, illetve a diallofanát - amelyek a piridinol-karbamát és a metil-izocianát feleslegének a reakciója során keletkeznek, továbbá a triszmetil-izocianurát, amely bomlástermékként keletkezik. Nagy hátránya ennek az eljárásnak, hogy metil-izocianátot kell felhasználni, amelynek az előállítása foszgénböl és metil-aminból, történik, valamint a kezelés a nagy toxicitása miatt nagy veszéllyel jár. (V.ö.: Nachr. Chem. Techn. Láb. 33. 7. 590 (1985).) Az ES-A-417 812. sz. spanyol szabadalmi bejelentésben ismertetik a piridinol-karbamátnak az előállítására 2,6-bisz(hidroxi-metil)-p.iridinből karbamidsav-etil-észterrel (H3CNHCOOC2H5) xilol oldószerben Al(0—i— -C3H7)3-dal. A saját kisérleteink során a leírásban ismertetett körülmények között (v.ö.: 2. oldal 25-30. sorok, illetve 3. oldal 1-5. sorok) csak nyomokban tudtuk a célvegyületet előállítani. Olyan eljárást dolgoztunk ki, amelynek a segítségével jó hozammal, egyszerű eljárással, illetve kevésbé mérgező anyagok felhasználásával lehet előállítani piridinol-karbamátot. A találmányunk szerinti, piridinol-karbamát előállítására szolgáló eljárást az jellemzi, hogy olyan karbamidsav-észtert, amelynek H3C-NH-CO-O-R általános képletében:- R metilcsoportot, etilcsoportot, n-propil-csoportot, i-propil-csoportot, n-butil-csoportot, i-butil-csoportot vagy terc-butil-csoportot jelent, cseppfolyós fázisban, magasabb hőmérsékleten, valamilyen átészterezési katalizátor jelenlétében átészterezzük 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridinnel - az átészterezési katalizátor Lewis-sav típusú - oldószer alkalmazása nélkül, illetve valamilyen inert oldószerben, a xilolt kivéve. Az egyik célszerű megvalósítási mód az átészterezést 130-180 °C hőmérsékleten, különösen 150-170 °C hőmérsékleten, hajtjuk végre. A találmányunk szerinti eljárást valamilyen Lewis-sav átészterezési katalizátor jelenlétében valósítjuk meg. Példaként a következő katalizátorokat említjük meg:- alumíniuni-alkoholátok;- ón-tetraklorid;- szerves ónvegyületek;- Litán-alkoholátok;- cirkon-alkoholátok; valamint savanyú zeolitok. Előnyösen, ha átészterezési katalizátorként ón-tetrakloridot, alumínium-triizopropilátot vagy savanyú zeolitot alkalmazunk. Az ón-tetrakloridot, valamint az alumínium-triizopropilátot célszerűen 1,0-10 mól% mennyiségben, a savanyú zeolitot 3-6 tömegszázalék mennyiségben alkalmazzuk. Célszerűen 0,02-1 bar nyomást alkalmazunk; előnyösen az atmoszférikus nyomáson végzett átészterezes. A két, egymással reagáló anyag, vagyis a 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridinnek és a karbamidsav-észternek a mólaránya célszerűen ( 1:2,5)—{1:8). Előnyös, ha a 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridinl és a karbamidsav-észtert (1:2,5)—(1:4,0) mólarányban alkalmazzuk. A találmányunk szerinti eljárást meg tudjuk valósítani oldószer alkalmazása nélkül is, célszerűen azonban - a xilol kivételével - valamilyen inert oldószerben dolgozni. Oldószerként különösen célszerű karbamidsav-észter-felesleget vagy 1,2-diklór-benzolt alkalmazni, de más inert, szerves - alifás vagy aromás - oldószerek is megfelelőek, amelyeknek a forráspontja 150 °C és 250 °C közé esik; a xilollal sajnos nem lehet megfelelő eredményt elérni, előttünk ismeretlen ok miatt.. Az alkalmas oldószerek például a következők lehetnek:- n-nonán;- dekahidronaftalin;- n-butil-ciklohexán; - n-undekán; - izopropil-benzol;- 1,3-dietil-benzol;- indén;- tetralin;- anizol;- fenil-n-propil-keton; - benzofenon; - acetofenon;- N-metil-formamid;- N,N-dimetil-formamid;- N,N-dimetil-anilin;- N,N-dimetil-2-metil-anilin;- 4-metoxi-toluol;- hexametil-foszforsav-triamid;- dinietil-szulfoxid; - 2-et.il-piridin;- kinolin;- nitro-eiklohexán;- nit.ro-benzol;- 2-nitro-t.oluol;- 2,4-dimetil-l-nitro-benzol; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
