197305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok előállítására
3 197305 4 A találmány tárgya eljárás új piridincsoporttal helyettesitett ciklohexanon-származékok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek újak és különösen gyógyászati hatású izokinolin-származékok előállításánál alkalmazhatók intermedierként. A találmány szerint előállított vegyületek az (I) képletű izokinolin-szárraazék előállításánál alkalmazhatók intermedierként. A jelenleg használt digitális készítmények (.Iyakuhin Yoran' (Handbook of Drugs), 324-327. oldal (1977), Yakugyo Jihosha), hátránya, hogy szűk a biztonságos tartományuk és mellékhatásokat, például aritmiát okozhatnak. A nikotino-nitril-származékok, az imidazolon-származékok és a dihidro-piridazinon-származékok, valamint egyéb vegyületek, amelyeket a közelmúltban írtak le (70868/82, 155368/84 és 74679/83 számú japán szabadalmi bejelentés), hátránya a gyenge kardiotoniku8 aktivitás, a szűk biztonságos tartomány, valamint a szívizom ritmikus mozgásának a növelése, továbbá az állatokban kimutatott nagy toxicitás. A széles biztonságos zónával rendelkező és mellékhatásoktól mentes vegyületek kutatása során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű izokinolin-származékok nagy kardiotonikus aktivitással rendelkeznek és emellett alacsony a toxicitásuk. Ezeknek az izokinolin-származékoknak a szintetizálására több módszert vizsgáltunk és azt tapasztaltuk, hogy az (A) általános képletű piridincsoporttal helyettesített ciklohexanon-származékok hasznos intermedierek az (I) általános képletül vegyületek előállításánál. A találmányunk szerint az új ciklohexanon-származékokat az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Eszerint az 1,4-ciklohexán-dion (III) képletű monoetilén-ketálját a (IV) képletű 2-, 3- vagy 4-bróm-piridinnel kondenzáljuk n-butil-lítium jelenlétében. A kapott (IV) képletű vegyületet például piridinben tio nil-klór id dal reagáltatjuk és az igy kapott (V) képletű vegyületet ásványi savban hidrogénezzük. A kapott (VI) képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyületté - a képletben Rí jelentése a már megadott - acetilezzük. A reakciót megfelelő acetilezŐ8zerrel, például acetil-imidazollal, ecetsavanhidriddel, acetil-halogeniddel vagy acetáttal folytatjuk le, nátrium-alkoxid, nátrium-hidrid, bór-trifluorid/ecetsav, lítium-diizopropil-amid vagy cink-klorid jelenlétében. A (VI) képletű vegyület az enaminná alakítható pirrolidinnel vagy hasonló vegyülettel, majd ez például ecetsavanhidriddel acilezhetó. A találmányunk szerint tehát igy például a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Ezek a vegyületek hasznos intermedierek az (I) általános képletű izokinolin-származékok előállításánál. Az izokinolin-származékokat például a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A 2. reakcióvázlat szerint a (VIII) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyületből kiindulva acetilezéasel állítjuk elő, amikor is a (VII) általános képletű vegyületet kapjuk (mindkét vegyület az (A) általános képlet alá esik), majd a (VII) általános képletű vegyületet cianoacetamiddal kondenzáljuk alkoholban, igy például metanolban vagy etanolban, szekunder amin, így piperidin vagy dietil-arain vagy nátrium-alkoxid jelenlétében. A (VIII) általános képletű vegyület, amely az (I) általános képlet alá esik, gyógyászatilag hatásos vegyület. Az új (I) általános képletű izokinolin-származékok gyógyhatású vegyületek, különösen kardiotonikus szerek. Előnyösen orálisan adagolhatok, de adagolhatok parenterálisan is. A vegyületekből és sóikból gyógyászatilag készítményeket készíthetünk ismert módon. Orális adagolás esetén a napi adagolási mennyiség mintegy 0,1-10 mg/kg testsúly, de ettől eltérő adagolási mennyiségeket is alkalmazhatunk. A vegyületeknek alacsony a toxicitása, akut toxicitásuk, amit az LDso értékkel fejezünk ki, 400 mg/kg vagy ennél nagyobb. A következőkben a találmányunk szerinti eljárást példákkal mutatjuk be, bemutatjuk példáinkban az (I) általános képletű vegyületek előállítását is (referencia példák). Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásosságát is megmutatjuk. 1. példa 4-(4-Piridil)-ciklohexanon előállítása (1) 4-Hidroxy-4-(4-piridil)-ciklohexanon-etilén-acetál elóállitása 35 ml étert lehűtöttünk -78 °C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 20 ml 1,6 mólos hexánban készített n-butil-lítium-oldatot. A kapott reakcióelegyhez 5 g, 30 ml éterben oldott 4-bróm-pirídint adtunk. Ezután 5 g 1,4-ciklohexán-dion-monoetilén-acetált feloldottunk 30 ml tetrahidrofuránban és ezt is hozzáadtuk a reakcióelegyhez. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet telített, vizes amraónium-klorid-oldatba öntöttük és kloroformos extrakcióval tisztítottuk. így 5 g 4-- hidroxi-4-(4-piridil)-ciklohexanon-etilén-acetált kapunk, op.: 165,5-167,5 °C. CDCb NMR 5 TMS : 1,6-2,2 (8H, m), 3,9 (1H, s), 4,00 (4H, s), 7,45 (2H, dd), 8,44 (2H, dd). (2) 4-(4-piridil)-ciklohex-3-enon-etilén--acetál előállítása 5 g 4-hidroxi-4-(4-piridil)-ciklohexanon- etilé n-acetált feloldottunk 40 ml piridinben és hozzáadtunk 8 ml tionil-kloridot -10 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten kevertük és jégre öntöttük, majd hozzáadtunk felesleges mennyiségű vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 3
