197304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 197304 12 5. A hatóanyagok erós izomspazmolitikus hatással rendelkeznek, amely különösen a gyomor, béltraktus, urogén traktus és respirációs rendszer simaizomzatában jelentős. A hatóanyagok tehát fenti tulajdonságaik következtében krónikus iskémiás szívbetegségek megelőzésére és kezelésére, a magas vérnyomás kezelésére, valamint cerebrális és perifériás átvérzési zavarok kezelésére felhasználhatók. Az új hatóanyagokat az ismert módon a 'szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inert, nem toxikus, gyógyászatiig alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5-90 tömeg* a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez. A készítmények előállithatók például olymódon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikor is abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk. Alkalmas segédanyagok például a víz, nemtoxikus szerves oldószerek, igy paraffinok ^például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, poli(etilén-glikol)), szilárd hordozóanyagok, például természetes kózetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kózetlisztek (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeáló szerek, [például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter], poli(oxi-etilén)-zsiralkohol-éter (például lignin-szulfit-szennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)) és csúsztató anyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcíum-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, igy keményítővel, előnyösen burgonyakeményitővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió és/vagy elixir esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és szinezóanyagokal is keverhetők. Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk. Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-10 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,005-5 mg/kg testsúly napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,01-20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,02- -5 mg/kg testsúly napi dózist alkalmazni. Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően, igy bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni. Ezek a lehetőségek, mind az emberi gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban fennállnak. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nirto-tenil)- pír id in-3,5- dikarbonsav-me til- (4-perfluor-etil- b u til)-észter (a) eljárás) 8,69 g (35 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilésztert 9,63 g (35 mmól) 3- -amino-krotonsav-(4-perfluor-etil-butil)-észterrel 150 ml izopropanolban vesszük fel és 15 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük az elegyet. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot kevés éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. A nyersterméket szűrjük és etanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 13,3 g (az elméleti 75%-a). Olvadáspont: 119-121 °C. 2. példa l,4-Dibidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsa v-metil-(2-per fluor- butil-e til )-észter (b) eljárás) 33,69 g (70 mmól) 2-(3-nitrobenzilidén)-acetecetsav-(2-perfluor-butil-etil)-észtert és 8,06 g (70 mmól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 200 ml etanolban 15 órán keresztül forralunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot Kieselgélen toluol/aeton 5:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 28,7 g (az elméleti 71%-a). Olvadáspont: 106 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
