197304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 197304 14 l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-( 3-nirto-tenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(4- -perfluor-etil-butil)-észter (c) eljárás) a) 18 g (50 mmól) racém l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monoizopropil-észter 125 ml abszolút tetrahidrofuránban • felvett oldatához 10 g (62 mmól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 45 percen keresztül forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük és hígított nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel elkeverve gyorsan kristályosítjuk, szűrjük és éterrel mossuk. Vákuumban szárítjuk és így 19 g (az elméleti 93%-a) racém l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropilészter-imidazolidot kapunk, amelynek olvadáspontja 190-192 °C. b) 5,13 g (12,5 mmól) fent előállított racém l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropilészter-imidazolidot 4,80 g (25 mmól) 4-perfluor-etil-butanol-1-gyel 50 ml abszolút tetrahidrofuránban felveszünk és késhegynyi nátrium-hidrid hozzáadása után 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 10:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 4,5 g (az elméleti 67%-a) racém 1,4—dihidro—2,6—dimetil—4—(3—nitro—fenil)—piridin—3,5— -dikarbonsav-izopropil-(4-perfluor-etil-butil)-észtert kapunk viszkózus olaj formájában. (M*) = 534. N (számolt) = 5,24%. N (talált) = 4,9%. 3. példa 4. példa Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-perfluorhexil-metilészter etanolban végzett átalakításával l,4-dihidro-2,6- -dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-perfluorhexil-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 114 °C (toluolból). Kitermelés: az elméleti 67%-a. 5. példa A 3. példával analóg módon 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monoizopropilészter és karbonil-diimidazol reakciójával, majd a kapott imidazolid perfluor- hexil-metanollal tetrahidrofuránban történő alkanolízisével kapjuk az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-perfluor-hexil-metilésztert, amelynek olvadáspontja 116 °C (éter/petroléterból). Kitermelés: az elméleti 63%-a. 6. példa Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(2-perfluor-hexil-etil)-észter izopropanolban történő reakciójával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5- -dikabonsav-metil-(2-perfluor-hexil-etil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 114 °C. Kitermelés: az elméleti 61%-a. 7. példa Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-raetilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történd reagáltatásával 1,4— -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 146 °C (etanolból). Kitermelés: az elméleti 63%-a. 8. példa (-)-l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrotenil)-piridin - 3,5-dikarbonsa v-metil- (3- -perfluor-hexil-propil)-észter (c) eljárás) 21,2 g (63,8 mmól) jobbraforgató, enantiomertiszta l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-monometilészter 200 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához forrásponton részletekben 12,9 g (79,5 mmól) l,l'-karbonil-diimidazolt adunk. Ezután a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd 36,15 g (95,7 mmól) 3-perfluor-hexil-propanol-l-gyel és késhegynyi nátriumhidriddel elegyítjük és további 2 órán keresztül forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklórmetán/metanol 10:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A nyersterméket négyszeres mennyiségű éter/petroléter 1:1 eleggyel kikeverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 34,7 g (az elméleti 79%-a). Olvadáspont: 133-134 °C. [oCI^d = -17,72 °C (c = 0,626 térfogat%, etanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
