197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 197302 18 halogénezett szénhidrogént, például diklórmetánt, diklóretánt stb. használunk. A szabaddá vált védócsoport megkötésére a reakcióelegyhez reakcióképes mentesitő anyagot adunk, amely előnyösen valamely merkaptovegyület, például merkapto-etanol. Ezt a mentesítő anyagot 2,0-3,0 mólekvivalens mennyiségben, előnyösen 2,0 mólekvivalens körüli mennyiségben alkalmazzuk. A reakció 30-60 perc alatt lejátszódik -30 és 50 °C közötti, előnyösen 10-50 °C közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha az (I1) képletű allén sztereoizomert állítjuk elő, az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a termék olaj alakjában marad vissza. Az olajos anyag spontán módon kristályosodik, ha alacsonyabb hőmérsékletibe, előnyösen -20 és 0 °C közötti hőmérsékletre hütjük. A kristályos anyagot a szokásos átkristályositó módszerekkel tisztíthatjuk. Az (I’) képletű R allén izomer rendkívül értékes a gyomorfekély és a gyomorbélfekély kezelésénél és megakadályozásánál. Az (I’) képletű R allén izomert sokféle gyógyászati készítmény alakjában adhatjuk be, amelyekben vagy egyedüli hatóanyagként van jelen, vagy pedig más, gyógyászatiig összeférhető anyagokkal együtt. Ezek a gyógyászati készítmények orális vagy parenterális beadásra alkalamasak lehetnek, vagy bronchusztágitók esetén inhalálásra alkalmas készítmények lehetnek. &z (I’) képletű vegyületet általában olyan gyógyászati készítmény alakjában adjuk be, amely e hatóanyag mellett gyógyászatiig elfogadható vivóanyagot/anyagokat tartalmaz. A találmány az ilyen gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A vivőanyag lehet szilárd anyag, folyadék vagy aeroszol, amelyben az (I’) képletű vegyületet oldjuk, diszpergáljuk vagy szuszpendáljuk, és amelyben adott esetben tartósítószerek és/vagy pH-t beállító pufferanyagok is jelen lehetnek kisebb mennyiségben. Alkalmas tartósítószerek erre a célra például a benzilalkohol és a hasonló vegyületek. Alkalmas pufferanyag például a nátriumacetát és a gyógyszerkészitésnél használatos foszfátsók stb. A folyékony gyógyászati készítmények lehetnek például oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok vagy elixirek. A szilárd gyógyászati készítmények lehetnek tabletták, porok, kapszulák, pilulák stb., amelyek célszerűen egységnyi dózist tartalmaznak az egyszerű adagolás vagy a pontos dózisok beadása érdekében. Alkalmas szilárd vivőanyagok például a következők: gyógyászati . minőségű keményítő, laktóz, szacharin-nátrium, talkum, nátrium-biszulfit stb. Inhalációval történő beadáshoz az (I') képletű R allén izomer aeroszol alakjában adható be, közömbös hajtógáz és oldószer, igy metanol, adott esetben tartósítószerek és pufferanyagok jelenlétében. Az aeroszolok inhalációs úton történő beadásával kapcsolatban általános jellegű ismeretek szerezhetők be a 2 868 691 és 3 095 355 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból. Az (I’) képletű vegyületből alkalmazott tényleges dózis függ a beadás módjától, a kezelt személytől és a betegség súlyosságától. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa [ lalfa-Hidroxi-4 alfa-(tetrahidropiran-2- -iloxi)-3 béta-(3 alfa-tetrahidropirán-2- -iloxi-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il)-ciklopent-2 alfa-il]-ecetsav-lakton Mágneses keverőrúddal és Drierite(R) szárítócsővel ellátott 1 literes gömblombikba bemértünk 16,5 g [1 alfa, 4 alfa-dihidroxi-3- béta-(3,alfa-hidroxi-4-fenoxi-l/E/-butén-lil)-ciklopent-2 alfa-il]-ecetsav-laktont, 500 ml diklórmetánt, 8,8 ml dihidropiránt és néhány kristály p-toluol-szulfonsav-hidrátot. Az elegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Két csepp trietilamint adunk hozzá, és az'oldatot 2 percig kevertük, majd 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószer lepárlásával kapott maradékot kevés etilacetátban felvettük, és 500 g szilikagéllel töltött, tiszta hexánt tartalmazó, 7,5 cm átmérőjű oszlopra vittük fel. Az oszlopot ezután olyan hexánnal eluáltuk, amelynek az etilacetát-tartalmát 20%-ról 40%-ra növeltük. A megfelelő frakciókat egyesítettük és szárazra pároltuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kaptuk. 2. példa [ 1 alfa-Hidroxi-4alfa-(tetrahidropirán-2- -iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2- -iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-káliumsó Mágneses keverővel és a tetején nitrogéngáz-bevezetóvel felszerelt visszafolyató hűtővel ellátott lombikba bemértünk 25 ml tetrahidrofuránt és 5 g [1 alfa-hidroxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-laktont. A szuszpenziót a vegyület oldódásáig kevertük, és ezalatt a lombikot vákuum alkalmazásával átöblítettük nitrogéngázzal. 3,82 ml 2,91 m vizes káliumhidroxidot adunk hozzá, és a lombikot ismét átöblitettük nitrogéngázzal, vákuum alkalmazásával. Az oldatot addig forral-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
