197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 197302 20 tűk visszafolyttá hűtő alatt nitrogén atmoszférában, amíg a reakció teljessé nem vált. Ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük. A lehűtött oldatot szárazra pároltuk, 50 ml toluolban oldottuk a maradékot, majd vákuumban ismét szárazra párolva a cim szerinti vegyületet kaptuk. 3. példa [lalfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)--butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav Lombikba bemértünk 7,76 g [lalfa-hidroxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-káliumsót, és hozzáadtunk 25 ml vízmentes dimetilformamidot. Az elegyhez keverés közben 4,32 g imidazolt, majd 4,7 g tercier-butil-dimetil-szílil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 5 ml vizet adtunk hozzá, és erőteljesen kevertük 30-45 percig. A terméket a következőképpen nyertük ki: dietiléterrel extraháltuk, telitett vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot tovább tisztítottuk oly módon, hogy 10 térfogata etilacetátot tartalmazó. hexánban szuszpendált 9 g szilikagéllel töltött, 350 ml-es .C' zsugorított üvegszűrós tölcséren vezettük át, és a szabad savat 1 liter mennyiségű, 10% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és az oldószert lepároltuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kaptuk. 4. példa 11 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa- ( tetrahidropirán-2-iloxi )-3 béta- ( 3alf a-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-metilészter Keverővei és a tetején nitrogénbevezetővel és vákuumcsővel ellátott visszafolyató hűtővel szerelt lombikba bemértünk 80 ml vízmentes dimetilformamidot, 6,24 g [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2- alfa-ilj-ecetsavat, 3,00 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 12,01 g metiljodidot. A lombikot vákuum segitségével öt alkalommal átőblitettük nitrogéngázzal, majd 40-45 °C-ra melegítettük, és egy éjszakán át kevertük. További 1,46 g metiljodidot adtunk hozzá, és a reagáltatást egy második éjszakán át folytattuk 40-45 °C-on. Az elegyhez ezután 500 ml vizet adtunk, 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített diklórmetános fázisokat azonos mennyiségű hexánnal higitottuk. A kapott szerves fázist 2 x 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon történő kromatográfiával tovább tisztítottuk. A kromatografáló oszlop a szilikagélt 15% etilacetát és 85% hexán elegyében tartalmazta, és a terméket ugyanilyen oldószereleggyel eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és szárazra pároltuk. Ilyen módon a cim szerinti vegyületet kaptuk. 5. példa [ 1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4alfa- ( tetrahidropirán-2-iloxi )-3béta- ( 3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-2-etán-l-ol Nitrogéngáz-bevezetővel és vákuumcsővel ellátott lombikba bemértünk 53 ml vízmentes toluolt, amelyben 5,3 g [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-metilésztert oldottunk. A reakcióelegyet jeges fürdővel hűtöttük és vákuum segitségével ötször átöblítettük nitrogéngázzal. Csepegtetőtölcsérbe toluollal készült 21,4 ml 1,0 m diizobutil-alurainium-hidrid-oldatot mértünk be, és 20 perc alatt hozzáadtuk a hideg reakcióelegyhez. A jeges fürdőt ezután eltávolitottuk, és 30 perc elteltével megvizsgáltuk a reakcióelegyet vékonyréteg-kromatográfiásan. Ha a reakció még nem ment teljesen végbe, további 4,28 ml hidrid-oldatot adtunk hozzá. Amikor a redukció befejeződött, az elegyet 26 ml vízmentes hexánnal hígítottuk, és 4,32 g nátriumfluorid port adtunk hozzá erőteljes keverés közben. 1,39 ml vizet adtunk ezután hozzá keverés közben. További 30-40 percig történő keverés után az oldatot Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, a szűrőt 100 ml diklórmetánnal mostuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a maradékot tovább tisztítottuk szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatográfiával. A kapott cim szerinti vegyület *H MMR spektrum adatai az alábbiak: delta-értékek, ppm 7,28 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 6,86-6,98 3H, multiplett, H-18, H-20 5,46-5,83 2H, multiplett, H-13-14 4,92 multiplett, H-2' tetrahidropirán 4,81 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
