197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 197302 8 atomját azzal a számmal azonosítjuk, amelyet a végterméknél, azaz az (I) általános képletű vegyületnél kap. így például az A. reakcióvázlaton szereplő (Vili) általános képletben az a szénatom, amelyhez az Rz étercsoport kapcsolódik, 9-es számot kap (C-9 szénatom), amely az (I) általános képletben a megfelelő szénatom száma. Az (I) általános képletű vegyületet az A. reakcióvázlaton látható módon állitjuk elő, ahol a képletekben RÍ jelentése bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport, R2 jelentése bázisra érzékeny éterképző csoport, M jelentése hidrogénatom vagy fémion, például alkálifémion, X jelentése az (I) általános képletnél megadott. A kiindulási anyagként alkalmazott (XVI) általános képletű vegyületet a 3 880 712, 3 985 791 és 4 304 907 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A (XVI) általános képletű vegyület laktongyűrűjének felnyitása előtt a két hidroxilcsoportot éterré alakitjuk. A vegyületre felvitt két R1 csoport bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport. Ilyen csoport minden olyan éterképző csoport lehet, amely nem hidrolizál, ha a vegyület vizes közegben erős bázissal, például nátriumvagy káliumhidroxiddal kezeljük, sav hatására azonban enyhe körülmények között hidrolizál, anélkül, hogy az (I) általános képletű termék károsodna. Bázis hatásának ellenálló, azonban savra érzékeny csoport például a tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, 2-etoxi-etil-csoport stb. Nem tartoznak ebbe a definícióba az alkiléterek, benziléterek, alkil-ariléterek stb. Ez utóbbi éterek savas hidrolíziséhez ugyanis általában olyan reakciókörülményekre van szükség, amikor a termék károsodik a hidrolízis folyamán; emellett bizonytalan, hogy ezek az éterek sav hatására egyáltalán hidrolizálnának-e. A 11-es és a 15-ős szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- vagy 2-etoxi-etil-csoporttal védjük. Az éter kialakítását aprotikus oldószerben végezzük általában, például halogénezett szénhidrogénben, sav katalizátor alkalmazásával, egyébként önmagában ismert módon. A sav katalizátort előnyösen legfeljebb 5 súlyX mennyiségben használjuk, a reakciókomponensekre számolva. Különösen előnyösen az éterképző reagens dihidropirán, legalább 2,1 ekvivalens mennyiségben, és a reagáltatást diklórmetánban végezzük, p-toluol-szulfonsav jelenlétében. A reakcióhőmérséklet általában 20-50 °C, előnyösen környezeti hőmérséklet, a reakcióidő pedig 15 perc és 4 óra között van, előnyösen körülbelül 2 óra. A laktongyűrű hidrolitikus felhasítását bázis, előnyösen vizes alkálifémhidroxid segítségével végezzük poláros szerves oldószerben. A bázis, például litiumhidroxid, nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. vizes oldatát a laktont tartalmazó poláros oldószerhez adjuk, közömbös atmoszférában, például nitrogén atmoszférában. A bázis koncentrációja előnyösen 1-4 M, különösen előnyösen 2,8-3 M. A bázist a (XVII) általános képletű laktonhoz képest csekély feleslegben, előnyösen 1,05 mólekvivalans mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként előnyösen káliumhidroxidot használunk. A bázis vizes oldatát nitrogén alatt hozzáadjuk a (XVII) általános képletű lakton szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy egyszerű alkohollal, mint metanollal készült oldatához. A hidrolízist szobahőmérsékleten és 100 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, célszerűen úgy, hogy az oldatot visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában forraljuk. Előnyös, ha a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás úton követjük. A (XVII) általános képletű vegyület hidrolízisével a (XVIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek a létrehozott szabad hidroxilcsoportját bázisra érzékeny étert adó reagenssel éterré alakítjuk. Ez az R^vel jelölt csoport definíció szerint bázisra érzékeny éterképző csoport. A legjobb példa erre a csoportra az -SiRíRsRs általános képletű csoport, ahol Rí, Rs és Re jelentése alkil—, fenil- vagy aralkilcsoport, azzal a kivétellel, hogy e három szubsztituens nem lehet egyidejűleg metilcsoport. E szubsztituensek meghatározásánál az alkilcsoport 1-6 szénatomos, az aralkilcsoportban az alkilcsoport szintén 1-6 szénatomos, az arilcsoport például fenil-, alkilcsoporttal helyettesített fenilvagy naftilcsoport. Különösen előnyös szililcsoportok a következők: tercier-butil-dimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, trifenil-szilil-, tercier-butil-difenil-szilil- és (2,4,6-tri-tercier-butil-fenoxi)-dimetil-szilil-csoport. Szililezö reagens használata esetén az ilyen reagenseknél szokásos körülményeket alkalmazzuk. Például a reakciót általában poláros aprotikus oldószerben végezzük, feleslegben vett, általában 2,2-4 mólekvivalens mennyiségű szililezö reagenssel, az ennek mennyiségéhez képest feleslegben vett valamilyen nitrogéntartalmú vegyület, például imidazol jelenlétében. A szililezést rendszerint 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (XVIII) általános képletű vegyület sójának vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához előnyösen 6 mólekvivalens mennyiségű imidazolt és kölübelül 3 mólekvivalens mennyiségű tercier-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. A reakció teljes lejátszódását célszerűen vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg. A fenti reakció szilil-étert és a karbonsav szilil-észterét szolgáltatja. Tekintettel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
