197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 197302 10 arra, hogy a szilil-észterre nincs szükségünk, in situ hidrolizáljuk, anélkül, hogy elkülönítenénk, viz hozzáadásával, és a szabad karbonsav alakjában különítjük el a (XIX) általános képletü szilil-étert. Á kapott (XIX) általános képletü szabad karbonsavat ezután a (IX) általános képletü aldehiddé alakítjuk. Ez bármilyen alkalmas módszerrel történhet, amelyek közül négyet ismertetünk, hogy példákat mutassunk be az előnyös módszerekre. Az egyik lehetőség az, hogy a (XIX) általános képletü karbonsavat észterezzük, a képződő (XX) általános képletü észtert redukáljuk, a kapott (X) általános képletü alkoholt pedig oxidáljuk a (IX) általános képletü aldehiddé. Egy másik lehetőség szerint a (XIX) általános képletü szabad karbonsavat a (X) általános képletü alkohollá redukáljuk, majd azt a (IX) általános képletü aldehiddé oxidáljuk. Egy harmadik alternativa az, hogy a (XIX) általános képletü szabad karbonsavat észterezzük, majd a kapott (XX) általános képletü észtert közvetlenül a (IX) általános képletü aldehiddé redukáljuk. A negyedik alternatíva szerint a (XIX) általános képletü szabad karbonsavat először savhalogeniddé (acil-kloriddá) alakítjuk, majd pedig Rosenmund-reakcióval állítjuk elő belőle az aldehidet. Az első alternetívánál az első lépés a (XIX) általános képletü szabad karbonsav észterezése a szokásos észterező módszerekkel, .jpéldául alkiljodid vagy diazoalkán alkalmazásával. Az alkil és alkán kifejezések definíciója megegyezik a kisszénatomszámú alkilcsoportéval. Ha a reagens valamely alkiljodid, előnyösen metiljodid, a reakciót aprotikus oldószerben vitelezzük ki, például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban, amely egy gyenge bázist, például nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmaz. Az alkiljodidot nagy feleslegben, így 7-10 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, és megfelelően nagy mennyiségben használjuk a bázist. A reakciót előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén atmoszférában vitelezzük ki, kissé emelt hőmérsékleten, ügyelve azonban arra, hogy ne lépjük túl az alkiljodid forráspontját. Ha az alkalmazott reagens metiljodid, a reagáltatást előnyösen 40-45 °C-on végezzük. A reakció lejátszódásához rendszerint hosszabb idő, általában 16-24 óra szükséges. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük. Ha a fenti reakcióidő alatt nem válik teljessé a reakció, további ekvimoláris mennyiségű alkiljodidot és megfelelő mennyiségű bázist adunk a reakcióelegyhez, és a reagáltatást a leirt módon folytatjuk. Ezt az eljárást addig ismételjük meg, amíg a reakció be nem fejeződik. Diazoalkán, előnyösen diazometán alkalmazása esetén a diazometán előállításánál és szabad karbonsavval történő reagáltatásánál szokásos módszereket használjuk. Lásd F. Arndt, Org. Syn. Coll., Vol. II, 165 (1943) és H. von Pechmann, Chem. Ber., 27, 1888 (1894) és 28, 855 (1895). Az első alternativa másödik lépésében a kapott (XX) általános képletü karbonsavésztert fémhidriddel, igy diizobutil-aluminium-hidriddel, litium-aluminium-hidriddel stb. redukáljuk a (X) általános képletü alkohollá. A redukciót olyan oldószerben végezzük, amely összeférhető a kiválasztott redukálószerrel, előnyösen közömbös atmoszférában és 50 °C alatti hőmérsékleten, körülbelül legfeljebb 4 órán át. Ha a redukálószer diizobutil-aluminium-hidrid, akkor a redukciót toluolban, benzolban vagy hasonló, apoláros oldószerben vitelezzük ki. A diizobutil-aluminium-hidrid és toluol elegyét a (XX) általános képletü karbonsavészter hűtött oldatához adjuk, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel. A reakció rendszerint 30-45 perc alatt befejeződik. A redukció kivitelezésére 2,5 mólekvivalens mennyiségű diizobutil-aluminium-hidridet használunk. A redukció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük, és ha nem ment végbe teljesen, további hidridet adagolhatunk, és a reakcióelegy keverését további mintegy 30 percig folytathatjuk. A reagálatlan hidridet víz és alkálifémsó, például nátriumfluorid vagy nátriumszulfát hozzáadásával bontjuk el. A (XX) általános képletü karbonsavésztert úgy is redukálhatjuk, hogy lítium-aluminium-hidridet alkalmazunk poláros oldószerben, igy etiléterben, tetrahidrofuránban stb. A litium-aluminium-hidridet hasonló arányban vesszük és ugyanolyan reakciókörülményeket választunk, mint a diizobutil-alumínium-hidridnél. A (X) általános képletü alkoholt enyhe oxidálószer segítségével oxidáljuk a (IX) általános képletü aldehiddé. Számos enyhe oxidálószer közül választhatunk, előnyösen azonban króm(VI)-trioxidot, piridinium-dikromátot, piridinium-klór-kromátot stb. használunk. Különösen előnyös oxidálószer a króm(Vl)-trioxid, piridin, hexametil-foszforsav-triamid, 3,5-dimetil-pirazol stb., célszerűen piridin jelenlétében, vagy a piridinium-klór-kromát nátriumacetát és szerves oldószer, például diklórmetán, diklóretán stb., előnyösen diklórmetán vagy az említett oldószerek elegyei jelenlétében. A redukciót -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15- -25 °C-on végezzük, 30 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen 15-45 percig. A redukciót célszerűen vízmentes körülmények között, közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt vitelezzük ki. A második alternatíva értelmében a (XIX) általános képletü karbonsavat közvetlenül redukáljuk a (X) általános képletü alkohollá, majd ez utóbbit a (IX) általános képle-5 •10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
