197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 197302 6 a természetes PGE és PGF prosztaglandinokhoz. Az (I) általános képletü vegyületek aszimmetria centrumokat tartalmaznak, ennek következtében racém vagy nem-racém keverékekként vagy mint (+) - vagy (-) - enantiomerek állíthatók eló. Az egyes enantiomereket úgy állíthatjuk elő, hogy a szintézis valamelyik alkalmas közbenső termékének racém vagy nem-racém keverékét rezolváljuk. Magától értetődik, hogy a találmány az (I) általános képletü vegyületek racém vagy nem-racém keverékeinek, valamint az egyes (+) - vagy (-) - enantiomereknek az előállítására is kiterjed. Az (I) általános képletbe beletartozik az (la), (la’), (Ib) és (Ib’) általános képlet is, közülük két vagy három komponens összes permutációja bármilyen arányban és mind a négy komponens bármilyen ai’ányú keveréke. A képletekben R jelentése az (I) általános képletnél megadott. Bármelyik fenti komponenst előállíthatjuk a (XVI) általános képletü lakton megfelelő enantioraerjéből kiindulva, az A. reakcióvázlaton bemutatott eljárásokkal. Az (la) és az (la’) általános képletü vegyületek keverékét, az (Ib) és az (Ib’) általános képletü vegyületek keverékét, az (la) és az (Ib) általános képletü vegyületek keverékét, az (la’) és az (Ib’) általános képletű vegyületek keverékét, valamint mind a négy komponens keverékeit is előállíthatjuk az alábbiakban ismertetett módon. Az (la) és (la') vagy az (Ib) és (Ib’) általános képletü vegyületek keverékeit vagy mind a négy komponens keverékeit előállíthatjuk a (XVI) általános képletü lakton racém vagy nem-racém módosulataiból kiindulva. Az (la) és (Ib) vagy az (la’) és (Ib’) általános képletü vegyületek keverékeit a megfelelő optikailag aktiv (XVI) általános képletü laktonból kiindulva állíthatjuk eló. Az összes fenti keveréket, valamint az (la) és (Ib*), továbbá az (Ib) és (la’) általános képletü vegyületek keverékeit úgy is előállíthatjuk, hogy az alábbiakban ismertetett eljárásokkal nyers megfelelő közbenső termékeket vagy egyes komponenseket összekeverjük. Három komponensből álló keverékeket úgy készületünk, hogy a megfelelő közbenső termékeket vagy az alábbiakban ismertetett eljárásokkal nyert egyes komponenseket összekeverjük. Az egyszerűség kedvéért csak az egyik enantiomert - amely a természetes prosztaglandin konfigurációval rendelkezik - ábrázoljuk a találmány szerinti eljárás ismertetésénél. Nyilvánvaló azonban, hogy ez a képlet a racém és nem-racém keverékeket, valamint az egyes nem-természetes prosztaglandin konfigurációjú enantiomereket is átfogja, amelyeket a megfelelő racém vagy nem-racém keverékből vagy nem-természetes konfigurációjú enantiomerből állíthatjuk elő. A természetes prosztaglandin konfigurációkat az (la) és az (Ib) általános képlet szemlélteti. A természetestől eltérő konfigurációk az (la') és (Ib’) általános képleten láthatók. Az (I) általános képlettel kapcsolatban használt .keverék" kifejezésen a leírásban a fenti négy komponens - (la), (la’), (Ib) és (Ib’) - tetszés szerinti arányú bármilyen kombinációját és bármelyik két, három vagy mind a négy komponens tetszéB szerinti arányú valamennyi permutációját értjük. A (VIII), (V), (XXI), (XIII), (VI), (IV), (III), (XIV), (II) és (XV) általános képletü közbenső termékekkel kapcsolatban a .keverék" kifejezés tartalmazza à sztereoizomerek bármilyen kombinációját és ezeknek a sztereoizomereknek a bármilyen arányú enantioraerjeit. A .sztereoizomerek" olyan izomerek, amelyek csak abban különböznek egymástól, hogy az atomok hogyan helyezkednek el a térben. Az .enantiomerek " olyan sztereoizomerekből álló párok, amelyek egymásnak tükörképei. A .diasztereoizomerek " olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei. Az .epimerek" olyan diasztereomerek, amelyek csak egy aszimmetriacentrum konfigui’ációjában térnek el egymástól. .Racém keverék" kifejezésen olyan keveréket értünk, amely az egyes enantiomerekból azonos mennyiséget tartalmaz. A .nem-racém keverék" olyan keverék, amely eltérő mennyiségben tartalmazza az egyes enantiomereket. A leírásban kisszénatomszámú alkilcsoporton 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk. Ilyen csoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tereiéi—butil-, izobutil-, szekunder-butilcsoport. A ,vegyes%" kifejezés a 100 ml oldatban lévő komponens grammjainak számát fejezi ki. A .gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sók" kifejezés az (I) általános képletü karbonsav bázisokkal alkotott sóira vonatkozik, ahol a bázisok gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus, szervetlen vagy szerves bázisok. A szervetlen bázisokkal képzett sók például nátrium-, káium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(II)-, aluminium-, vas(III)-, mangán(III)- sók stb. Különösen előnyösek az ammonium-, kálium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumsók. A leírásban a vegyületek szénatomjainak számozásánál a természetben előforduló PGE és PGF vegyületeknél szokásos számozást alkalmazzuk, amint az az (I) általános képletnél látható. Analitikai meggondolásokból a leírásban egy adott közbenső termék valamelyik szén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
