197298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzol-szulfonamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 197298 14 N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil}-4- -propil-benzolszulfonamid, hozam: 79%, op.: 125 °C. 5 Elemanalizis adatok a C16H17CIN2O3S képletre: Számított: C 54,47%;H 4,86%; N 7,94X; S 9,09X; Mért: C 54,71%; H 5,00%; N 7.66X; 10 S 9,34%. 30. Példa 31. Példa 15 N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil)-4-(lmetil-etil)-benzolszulfonamid, hozam: 89X, op.: 175-178 °C. Elemanalizis adatok a C16H17CIN2O3S képletre: 20 Számított: C 54,47%; H 4,86%; N 7,94X; S 9,09X; Mért: C 54,23%; H 4,75%; N 7,86%; S 8,85%. 25 32. Példa 4-Klór-N-{[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil)-benzolszulfonamid 30 Az 1. Példa eljárását alkalmazzuk. 5,04 g 4-klór-benzolszulfonil-izocianátot reagáltatunk 3,85 g 3,4-diklór-anilinnal és 8,06 g, a címben megadott terméket nyerünk, op.: 195- 35 Kimutattuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosak transzplantált egér tumorokkal szemben in vivo körülmények között. A vegyületek aktívak akár orálisan, akár intraperitoneális úton adagoljuk. A vegyületek aktívak a teszt rendszerekben, ha különböző adagolási program szerint adjuk be. Általában a vegyületeket naponta, vagy kétszer naponta adagoljuk 8-10 napon keresztül, vagy 1, 5 és 9 nappal a megfelelő tumorral történő betoldás után. Bizonyos további tesztekben a vegyületek még akkor is aktivak voltak, ha néhány napig nem adagoltuk a tumorral történő beoltás után. Az (I) általános képletű vegyületek anti-Lumor aktivitásának bemutatására a vegyületeket olyan állatokban vizsgáltuk, melyek egy 6C3 HED limfoszarkomában, Gardner limfoszarkoma (GLS) néven is ismert betegségben szenvedtek. Az 1. táblázat számos kísérlet eredményét adja meg, melyeket ilyen tumort hordozó egereken végeztünk. A táblázatban az 1. oszlop a vegyület példa számát adja meg; a 2. oszlop az adagolás módját; a 3. oszlop a dózis mennyiséget vagy a dózis mennyiség tartományt és a napok számát, melyeken át ezt a dózist adagoltuk; a 4. oszlop a tumornövekedés százalékos csökkentését. Az eredmények egy vagy több olyan teszt eredményeinek összesítése, melyeket megfelelő kontroli-csoportokkal végeztünk. 1. Táblázat 196 °C. Elemanalízis adatok a C23H9CI3N2O3S képletre: Számított: C 41,13%; H 2,39%; N 7,38%; S 8,45%; 4C Mért: C 40,92%; H 2,60%; N 7,12%; S 8,32%. 33. Példa 45 N-{[(4-bróm-3-metil- fenil) -aminoj-karbonil}-4-metil-benzolszulfonamid 5,58 g 4-bróm-3-metil-anilin 20 ml tolu- gp óllal és 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát hozzáadjuk 5,91 g p-toluol-szulfonil-izocianátnak 50 ml toluollal és 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához nitrogén atmoszférában. Az elegyet egy éjszakán át ke- 55 verjük és szűrjük, 9,19 g, a címben adott vegyületet nyerünk, op.: 178-180 °C. Elemanalízis adatok a CisHi5BrN203S képletre: Számított: C 47,01%; H 3,95%; N 7,31%; S 8,37% Mért: C 46,92%; H 4,04%; N 7,39%; S 8,54%. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitása a 6C3HED limfoszarkomával* szemben (IP=intraperitoneális, PO-perorális adagolás). A példa- Adagolás mg/kg x- InhibícióX szám szerinti vegyület módja x napok“ 1 IP 100-200 (napok 1,5,9) 50-150 x x 8-10 31-49 41-92 PO 6.25-50 (kétszer naponta) x 8 25-200 x x 8-10 28-84 28-100 2 PO 37.5-400 x 8 25-100 3 PO 100-200 x 8 86-100 4 PO 150 x 8 81-85 5 PO 150-600 x 8 31-100 6 PO 37.5-150 x 8 76-100 7 PO 100-1200 x 8 41-95 8 PO 37.5-200 x 8 59-100 8
