197297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [3.2.0] bicikloheptanon-oxim-éterek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 197297 18 1. preparátum 7,7-Diklór-biciklo[3.2.0]hept-2-én-6-on előállítása 21)7 g vízmentes trietil-amin 200 ml hexánnal készült oldatát 1,5 óra alatt hozzáadjuk 27,2 g frissen desztillált ciklopentadién [(I) képletű vegyület], 30,5 g diklór-acetil-klorid és 200 ml (molekulaszitán szárított) hexán elegyéhez erőteljes keverés közben. A. reakcióelegyet 15 órán át keverjük nitrogén atmoszférában, majd szűrjük, és a szűrőpogácsát hexánnal mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó 35,2 g folyadékból, vákuumban újradesztillálva, 30 g 7,7-diklór-biciklo[3.2.0]hept-2-én-6-on-t nyerünk [(II) képletű vegyület]. Biciklo[3.2.0]hept-2-én-6-on előállítása 5,00 g (0,028 mól) 7,7-diklór-biciklo[3.2.0]hept-2-én-6-on 5 ml jégecettel készült oldatát hozzácsepegtetjük szobahőmérsékleten 15 ml jégecetben szuszpendált 11,0 g cinkporhoz, erőteljes keverés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 40 percig. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat ekkor azt mutatja, hogy kiindulási anyag már nincs jelen. A reakcióelegyet ez után lehűtjük, és éterrel kezeljük. A cink maradékot szűrjük, az éteres fázist telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk a visszamaradó ecetsav eltávolítására, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és desztillálóval különítjük el a terméket, amely bieiklo[3.2.0]hept-2-én-6-on [(III) képletű vegyület]. Összesen 2,99 g (95%) terméket kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogén. 2. preparátum Biciklo[3.2.0]hept-2-én-6-on átalakítása a (VI) képletű epoxi-acetállá 20 ml aceton és 5 ml víz elegyében oldott 1 g (III) képletű biciklohepténonhoz állandó keverés közben, részletekben hozzáadunk 1,5 g l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, és diklór-metánnal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk 20% etil-acetátot tartalmazó könnyű benzin alkalmazásával. Ilyen módon 2-bróm-3-hidroxi-biciklo[3.2.0]heptán-6-on-t [(IV) képletű vegyület] kapunk (4 272 629 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). 17.5 g fenti brómhidrin, 8,0 g etilén-glikol és 0,17 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét 175 ml benzolban forraljuk visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában. A vizet Dean-Stark-csapda alkalmazásával távolít. juk el. 6 óra elteltével az oldatot lehűtjük és 8 vegyes% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldatot aktiv szénnel derítjük, és az oldószert lepároljuk. Az (V) képletű brómhidrin-acetál marad vissza. 10.6 g brómhidrin-acetált 25 ml nátrium-hidroxid és 75 ml metanol elegyében oldunk. Az egész oldatot 20 órán át tartjuk 20 °C- on, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakciót négy alkalommal megismételjük, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárolt olajos maradékot desztilláljuk, és a desztillációs termék lassan a (VI) képletű epoxi-acetállá kristályosodik. 3. preparátum 3-HO alkin- és 3-OH alkén vegyületek előállítása 3.A. l-in-3-ol vegyületek előállítása Gyors acetilénáramot vezetünk át 100 ml 2 M tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldaton, amíg metánképzódés már nem figyelhető meg. 10 g hexanolt adunk hozzá 0 °C-on, 30 percig keverjük, és telített ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá. A szerves terméket éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó folyadékot desztillációval tisztítjuk. 3.B l-Jód-transz-l-oktén-3-ol előállítása 1. lépés 400 ml desztillált diklór-metánhoz hozzáadunk 44 g alumínium-trikloridot és 40 g hexanoil-kloridot. A reakcióelegyet külsó^ hűtőfürdő segítségével 15 °C-on tartjuk, és 15 perc alatt hozzáadunk 27 ml vízmentes acetilént. A hőmérsékletet 15 °C körüli értéken tartjuk, és a rakció előrehaladását infravörös spektroszkópiával figyeljük (a savklorid karbonilcsoportjának megfelelő maximum eltűnését nézzük). Amikor a reakció teljesen lejátszódott, az elegyet erőteljes keverés közben 800 ml vízbe öntjük 5 °C-on. 500 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a diklór-metános fázist leválasztjuk. A vizes fázist 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített diklcr-metános extraktumokat 3x100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
