197297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [3.2.0] bicikloheptanon-oxim-éterek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 197297 20 juk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó nyers vegyületet nagy vákuumban frakcionáljuk. 2. lépés 30 g nátrium-jodidot 80 ml desztillált acetonnal keverünk, és hozzáadunk 20,4 g nyers olajat (amelyet az 1. lépés szerint állítunk elő), acetonban oldva. A reakcióelegyet mintegy 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd Büchner-tölcséren szűrjük, a szűröpogácsát 20 ml acetonnal mossuk, és az egyesitett szőrieteket csökkentett nyomáson, 40 °C alatti hőmérsékleten betőményitjük, miközben körülbelül 50 ml benzolt adunk hozzá, hogy kiszorítsuk az összes acetont. A vizes fázist 2x20 ml benzollal extraháljuk, a benzolos fázist vizzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó mintegy 30 g olajat 50 ml oldószerelegyben oldjuk, amely 25 térfogat% dietil-éterből és 75 térfogata hexánból áll. Az oldatot 20 g szilikagélen szűrjük át, a szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó olajat nagy vákuumban frakcionáljuk. Ilyen módon 26,8 g terméket kapunk. 3. lépés 32 g jódketon 50 ml benzollal készült oldatát 0-5 °C-ra hűtjük nitrogén atmoszférában. Állandó keverés közben hozzácsepegtetünk 28 ml 65% VitrideTM nátrium-di(metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid készítményt (Reales Chemical Co., New Jersey, USA). A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük, oldószerként 25 térfogat% éterből és 75 térfogat% hexánból álló elegyet használva. A rekcióelegyhez állandó keverés közben hozzácsepegtetünk 9,3 ml kénsavat, amelyet előzetesen 50 ml vízben oldottunk. A kénsav hozzáadása alatt a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 2x20 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vizzel semlegesre mossuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva 30 g olajat kapunk. Az olaj 12,3 g mennyiségét 50 ml oldószerelegyben oldjuk, amely 20% dietil-éterből és 80% hexánból áll, és az oldatot 200 g szilikagélen szűrjük át. A megfelelő frakciók bepárlásával 11 g anyagot kapunk. 10 g olajat nagy vákuumban frakcionálva 8,2 g tiszta 1-jód-transz-l oktèn-3-ol-t kapunk. 3.C. Szilil-éterek előállítása A 3.A. és 3.B. pont szerint előállított vegyületeket az itt leírtak szerint alakítjuk tovább, majd felhasználjuk a 4. preparátumnál ismertetett vegyületek előállításához. 2,89 g (0,02 mól) 3-hidroxi-okt-l-in (amelyet a 3.A. pont szerint állítunk elő) N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 2,1 g imidazolt, majd 3,1 g (0,02 mól) tercier-butil-dimetil-klór-szilánt, és a reakcióelegyet 3 órán ét keverjük. Ezután 80 ml vizet és 80 ml hexánt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x80 ml hexánnal extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük a szerves oldattal. Az oldószert vákuumban lepéroljuk vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás után, és a visszamaradó 4,3 g nyers terméket 80 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 3-tercier-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-l-in-t kapunk [JACS, 94, 6190 (1972)]. 4. preparátum A (VII) általános képletű alkinil-, alkenil- és alkil-acetálok előállítása 4.A. Alkinil-acetálok 4. A. 1. Ok tin il-ace tálok 9,9 g 3-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-okt-l-in 30 ml toluollal készült oldatához, nitrogén atmoszférában 0 °C-on, keverés közben 10 perc alatt hozzáadunk 31,25 ml hexános n-butil-litium-oldatot. 15 perc elteltével 14,8 ml 25%-os hexános dimetil-klór-alán-oldatot adunk hozzá 10 perc alatt, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 10 ml toluolban oldott 3,36 g 2,3-endo-epoxi- spiro{ b iciklo[ 3.2.0]- heptán- 6,2'-(l,3)-dioxolán]-t [ez a (VI) képletű vegyület]. A reakcióelegyet 8 órán át tartjuk 80 °C-on állandó keverés közben, majd 0 °C- ra hűtjük, és a reakciót megállítjuk, 100 ml telített vizes nátrium-szulfát-oldat hozzáadásával. Az elegyet szűrjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ilyen módon 15,15 g olajos anyagot kapunk, amely regioizomer hidroxi-szilil-oxi-aeetálok keveréke. Az olajat ecetsav, víz és tetrahidrofurán 3:1:1 arányú elegyének 100 ml mennyiségében oldjuk, és addig keverjük szobahőmérsékleten, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem jelzi. Az oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, az oldószer főtömegét lepároljuk, és a maradékot éterrel extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradék körülbelül 2:1 arányban tartalmazza a két terméket, amelyet szilikagéllel töltött rövid oszlopon végzett kromatográf iával választunk szét, az elúciót 3% etanolt tartalmazó kloroformmal végezve. A fő komponens (A izomer) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
