197297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [3.2.0] bicikloheptanon-oxim-éterek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 197297 8 N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-non-ltransz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-3-amino-oxi-propionsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-dec-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-3--amino-oxi-propionsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-undec-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-3--amino-oxi-propionsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-dodec-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-3--amino-oxi-propionsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-3-ciklopentil-prop-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-3-amino-oxi-propionsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-3-ciklohexil-prop-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6--ilidén}-3-amino-oxi-propionsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-but-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}--amino-oxi-ecetsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-pent-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-amino-oxi-ecetsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-hex-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-amino-oxi-ecetsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-hept-l-tran6z-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-amino-oxi-ecetaav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-okt-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}--amino-oxi-ecetsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-non-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-araino-oxi-ecetsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-dec-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}--amino-oxi-ecetsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-undec-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-amino-oxi-ecetsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-dodec-l-transz-enil)-biciklo[3.2.Q]hept-6-ilidén}-amino-oxi-ecetsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-3-ciklopentil-prop-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-amino-oxi-ecetsav; N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-3-ciklohexil-prop-l-transz-enil)-biciklo[3.2.0]hept-6--ilidén}-amino-oxi-ecetsav. Az Rí helyén hidroxilcsoportot és az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) és (XIII) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és n jelentése a fenti, az A. reakcióvázlaton ismertetett módon állítjuk elő. Az (I)-(VI) képletű vegyületek szintézisét részletesen ismerteti a 4 272 629 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek szintézise azzal kezdódik, hogy az (I) képletű ciklopentadiént diklór-acetil-kloriddal reagáltatjuk, majd az így nyert (II) képletű 7,7-diklór-biciklo[3.2.0]hept-2-én-6--on-t cinkporral reagáltatva biciklo[3.2.0]hept-2-én-6-on-ná alakítunk - ez a (III) képletű vegyület - (J. Org. Chem., 37, 2363 (1972)]. A biciklo[3.2.0]hept-2-én-6-on-t 1,3 dibi óm-5,5-dimetil-hidatoinnal reagáltatjuk vizes sav jelenlétében, s a kapott (IV) képletű brómhidrint etilénglikollal alakítjuk az (V) képletű acetállá. Az acetált ezután nátriumhidroxiddal metanolban alakítjuk a (VI) képletű epoxi-acetállá [Cave és munkatársai, J. Chem. Soc., Perkin I, 2955 (1979)]. A (VI) képletű biciklusos epoxi-acetált sokféle fémorganikus vegyülettel reagáltathatjuk, amelyek az M-R’3 általános képlettel jellemezhetők. Ekkor az epoxidgyűrű felhasad, és izomer termékeket kapunk, mint amilyenek a (VIIA)' és (VIIB)’ általános képletű vegyületek. Ebben az esetben R*3 jelentése egy A-CH(0Pt)-R4 általános képletű csoport, ahol A és R4 jelentése a fenti, Pt jelentése védöcsoport az oldalláncban lévő hidroxilcsoport számára. Alkalmas védőcsoportok többek között az alábbiak: szilil-éterek, tercier-alkil-éterek - például tercier-butil-éter vagy adott esetben helyettesített trifenil-metil-éter -, acetálok - például tetrahidropira- 1 nil-éterek - stb. Rendszerint előnyösek a trialkil-szilil-éterek, különösen előnyösek a tercier-butil-dimetil-szilil-szérmazékok. Ezeket az étereket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő a megfelelő karbínolokból. A tercier-butil-dimetil-szilil-étereket szívesen használják a prosztaglandinok szintézisénél; előnyösen előállíthatok oly módon, hogy a megfelelő karbinolt tercier-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk N,N-dimetil-formamidos oldatban, imidazol jelenlétében. Ez utóbbi kettős feladatot lát el: egyrészt specifikus katalizátor a szililezéshez, másrészt, mint bázis, semlegesíti a sósavat, amely a reakció másik terméke. A szililoxi-csoporttal vagy másképpen védett karbinolok előállítására jellemző módszereket a különféle fémorganikus reagensek előállítására vonatkozó hivatkozások tartalmazzák. Ezek a fémorganikus reagensek felhasználhatók a (VI) képletű epoxi acetál alkilezéssel összekapcsolt felnyitáséra. Az alkinil-típusú fémorganikus reagenseket a megfelelő l-alkin-3-ol vegyületekból állítjuk elő, amelyekhez viszont könnyen hozzájuthatunk valamely acetilén-Grignard-reagens, például etinil-magnézium-halogenid, vagy egy lítium-acetilid és egy R4-CH=0 általános képletű aldehid reakciójával, amikor a HC=C-CH(0H)-R4 általános képletű etinil-karbinolt kapjuk, ahol R4 jelentése a fenti. Ha a hidroxilcsoportot védőcsoporttal látjuk el, a megfelelő HC=.C-CH(0Pt)-R4 általános képletű étert kapjuk, ahol R4 jelentése a fenti. Ezt fémorganikus reagenssé alakíthatjuk, általában oly módon, hogy sztöchioraetriás mennyiségű, reakcióképesebb fémorgani-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
