197297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [3.2.0] bicikloheptanon-oxim-éterek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 197297 10 kus vegyülettel, például valamely RMgCl képletű alkil-Grignard-reagenssel reagáltatjuk a Cl-Mg-G=C-CH(OPt)-FU általános képletü acetilén-Grignard-reagenssé, ahol R< jelentése a fenti. A fenti étert az R-Li képletű alkil-lítium reagenssel is reagáltathatjuk, amikor is a megfelelő lltium-acetilidet kapjuk. Ha ez utóbbit például dimetil-alumínium-kloriddal reagáltatjuk, a (b) általános képletű alánhoz jutunk, ahol R4 és Pt jelentése a fenti. A (b) általános képletű vegyületet tovább reagáltathatjuk egy alkil-lítium reagenssel, például metil-litiummal, és igy egy újabb fémorganikus reagenst kapunk, amely a (c) általános képlettel írható le, ahol Pt és R« jelentése a fenti. A (c) általános képletű alanát felhasználható az epoxidgyűrű alkilezéssel összekapcsolt felnyitására. Az alán vagyületek előállítását és reakcióját ciklopenténből nyert epoxidokkal a Tetrahedron Lett., 3899 (1973) ismerteti. Az alanát vegyületek és az acetilén-Grignard-reagensek szintézisét a 4 197 295 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja. A litium-alkinil vegyületekkel többek között Stork és munkatársai foglalkoznak, J. Amer. Chem. Soc., 96, 7114 (1974); 97, 4745 (1975). Az A helyén transz-olefinkötést tartalmazó (XII) és (XIII) általános képletű vegyületeket az epoxidgyűrű felnyitásakor nyert acetilén-karbinol reakciótermékből redukcióval, például lítium-alumínium-hidriddel nyert transz-olefin-karbinolokból állíthatjuk elő. Ezt a redukciót a B. reakcióvázlaton mutatjuk be. (Lást Stork és munkatársai fentebb idézett, 1975-ben megjelent munkáját, amelyben ezt a lítium-aluminium-hidrides redukciót alkalmazták a prosztaglandinok totálszintéziséhez.). Az olefinkötésű vegyületek előállítására alkalmas előnyös és általános módszer szerint a kivánt olefincsoportot tartalmazó szerves rézvegyületet készítünk. Ezt könnyen előállíthatjuk a vinil-lítium-származékból, amely úgy nyerhető, hogy a megfelelő transz-vinil-halogenidet, előnyösen a jodidot, alkil—lítium—reagenssel vagy fémlitiummal reagáltatjuk. A 4 272 629 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás részletesen tárgyalja a különböző, olefinkötésű szerves rézreagenseket - mind a hetero-, mind pedig a homokuprát szerkezetű vegyületeket - és ezek reakcióit a (VI) képletű vegyülettel és hasonló szerkezetű, biciklusos epoxi-acetálokkal. Azokat a (XII) és (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben a lánc teljesen telített (A jelentése -CH2CH2- csoport), a telített oldallánc közvetlen bevitelével állíthatjuk elő a megfelelő M-CH2CH2-CH(OPt)-R4 általános képletű szerves fémvegyület segítségével, ahol R4 és Pt jelentése a fenti. Ez utóbbit a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő X-CHzCHz-CH(OPt)-R4 általá- 6 nos képletű halogenidekből, éteres oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban valamely fémmel, például magnéziummal vagy lítiummal történő reagáltatással, vagy egy reakcióképesebb szerves fémvegyülettel, például egy aiil-lítium-származékkal. A telített oldalláncot tartalmazó vegyületeket úgy is előállíthatjuk - és ez előnyös módszer -, hogy az oldalláncban alkinilvagy alkenilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyületeket katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, nemesfém katalizátorok (például palládium/szén, ródium/szén, ródium/alumíniumoxid, platina) jelenlétében. Ezek a hidrogénezések könnyen végbe mennek, ha a telítetlen vegyület oldatát környezeti hőmérsékleten és kis (100-400 kPa) hidrogénnyomáson 1-10 tömeg% katalizátor jelenlétében keverjük. Sokféle oldószert alkalmazhatunk a hidrogénezéshez, előnyös az alkohol, például a metanol vagy az etanol. A reakcióidő általában 1-24 óra, az oldószertől, az alkalmazott katalizátor fajtájától és mennyiségétől, valamint a redukált vegyület kémiai szerkezetétől függően. A reakcióidőt azonban könnyen meghatározhatjuk, mivel abban az esetben, ha a reakcióelegy felvette a sztóchiometriás mennyiségű hidrogént (1 mólekvivalens alkén, 2 mólekvivalens alkin kiindulási vegyület esetén), gyakorlatilag befejeződött a telített alkilén oldallánc redukciója. A reakcióelegyből a katalizátort szűréssel távolitjuk el, célszerűen diatomafőldágyon történő átvezetéssel. Ha a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kívánt 2- vagy 3-exo-alkilidén-bicikloheptán-6-on-származékot kapjuk, amely további tisztítást rendszerint nem igényel. Kivánt esetben könnyen végezhetünk további tisztítást preparativ réteg- vagy oszlopkromatográfiával, szilikagélen. Abban az esetben, ha a hidrogénezni kívánt, ómega-helyzetű lánc fenilcsoportban végződik, előnyösen palládium/szén katalizátort használunk. Ha ez a fenilgyűrű 1-2 halogénatomot is tartalmaz, különösen brómvagy jódatomot, akkor a szén-szén kettőskötés redukcióját bizonyos mértékű reduktív dehalogénezés kísérheti. A képződött dehalogénezett melléktermékeket rendszerint kromatográfiás úton távolíthatjuk el, ha viszont ez körülményesnek bizonyul, akkor a szóban forgó láncot közvetlenül telített alakban visszük be (lásd fentebb) a megfelelő Grignard- vagy szerves litiumvegyület és a (VI) képletű epoxi-acetál reakciójával. A szerves fémvegyület a (VI) képletű epoxi-acetál oxirángyűrűjének bármelyik végével reakcióba léphet két izomer alkohol képződése közben. S ténylegesen mindkét izomer (régioizomer) kialakul Ha a (VI) képletű vegyületet 3-(tercier-butil-dimetil-szililoxi )-okt-1- inil- d ime til-alánnal reagáltatjuk, az alábbi két régioizomer alkinil-karbinolt 1 kapjuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
