197294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliprének és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197294 4 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű poliprén vegyületek, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben A, B, Y és Z jelentése hidrogénatom vagy A és B, illetve Y és Z együttesen egy-egy egyszeres kötést jelentenek; n jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám; X jelentése egy (a) általános képletű csoport - ahol K és L hidrogénatomot jelentenek vagy együttesen egy egyszeres kötést képeznek -, metilén- vagy etiléncsoport; m jelentése 0 vagy 1; R jelentése hidroxilcsoport, egy (b) általános képletű csoport - ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatomot., 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelentenek és p jelentése 1 vagy 2 -, (c) általános képletű csoport - ahol q jelentése 1 vagy 2 - vagy (d) képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy R csak akkor jelenthet (c) képletű csoportot, ha m értéke 1; továbbá, ha R jelentése hidroxilcsoport, n értéke 2 és X jelentése (a) általános képletű csoport, ahol m értéke 0 vagy 1, akkor A és B, Y és Z, illetve K és L jelentése csak hidrogénatom lehet. Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentésében az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés egyenes vagy elágazó alkilcsoportot, Így például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, 1-metil-propil-, terc-butil-csoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomerekként létezhetnek, a találmány valamennyi lehetséges sztereoizomer előállítására vonatkozik. A találmány szerinti poliprén vegyületek újak - e vegyületeket a szakirodalomban mind ez idáig nem ismertették. A találmány szerinti vegyületeket kitűnő koleszterinszint csökkentő hatásuk révén a magas koleszterinszintet csökkentő szerekként, és igy arteriosclerosis kezelésére használhatjuk. Korábban poliprén vegyületek magas koleszterinszintet csökkentő és arteriosclerosis elleneB hatását nem ismertették. Poliprén vegyületeket hosszabb ideje tanulmányozva meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti poliprén-származékok kitűnő koleszterinszint csökkentő hatással rendelkeznek. Találmányunkat ennek a felismerésnek az alapján dolgoztuk ki. A találmány szerinti vegyületeket különbözőképpen állíthatjuk elő, az előállitási módszereket az alábbiakban részletezzük. A találmány szerinti (Ia) általános képletű vegyületeket - vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m jelentése O, R jelentése pedig hidroxilcsoport - az a) reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő. E módszer szerint a (II) képletű dielil-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-metilfoszfonát] és egy (III) általános képletű keton Wittig-reakciójában kapott terméket hidrolizáljuk, és így az (I’) általános képletű vegyületet kapjuk. A találmány szerinti (I") általános képletű vegyületeket az (I’) általános képletű vegyületekból katalitikus redukcióval állítjuk elő. A Wittig-reakcióban katalizátorként például nátrium-metilátot (MeONa-t), nátrium-etilátot (EtONa-t), káliumtercbulilátot (1-BuOK-t) és nátrium-hidridet (NaH-t), oldószerként például tetrahidrof uránt (THF-et), dimetil-formamidot (DMF-et), étert, nitro-metánt és dimetil-szulfoxidot (DMSO-t) használunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti (I’) általános képletű vegyületeket - vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m jelentése 0, R jelentése pedig hidroxilcsoport -ab) reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatjuk. Ez esetben az 1. lépésben a (IV) képletű vegyület és egy (III) általános képletű keton Wittig-reakcióját végezzük el. E reakciót valamilyen bázis - így például nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát, metil-litium, n-butil-lítium vagy fenil-litium - jelenlétében, valamilyen oldószerben - igy például etanolban, metanolban, tetrahidrofuránban, éterben, dimetilformamidban vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A második lépésben a szokásos módon, az alábbi három módszer valamelyike szerint formilezünk. (1) reagens: HCN+HC1 reakciókörülmények: a reakciót jéghűtéssel végezzük, majd hig alkáli-hidroxiddal hidrolizálunk; dal hidrolizálunk; (2) reagens: CO+HC1 katalizátor: CuCl+AlCb oldószer: benzol reakciókörülmények: szobahőmérsékleten végezzük a reakciót; (3) reagens: DMF+POCb A harmadik lépésben végezzük az oxidációt. E reakcióban oxidélószerként kálium-permanganátot (KMnOí-et) vagy króm-trioxidot, oldószerként vizet vagy ecetsavat használunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Azokat a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
