197293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-amid származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

197293

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 0,66 g Z-(-)-2-p-[2-(/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-ecetsav-raetil- 5 -észterből indulunk ki. 0,50 g N-metil-2-p-[2-{/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-acetamidot kapunk a megfelelő optikailag aktiv izomer formájában; op.: 114— -116 °C, [oC]b2s=—8,1° (c=0,97X, etanolban). 10

A kiindulási anyagot (Z izomert) a következőképpen állitjuk elő:

0,92 g 2-p-[2-(/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi)-fenoxi-ecetsav-metil-észter, 0,991 g (-)-di-p-toluil-borkósav-monohidrát 15 és 15 ml metanol elegyét 5 ml térfogatra bepárolunk. A koncentrátumhoz 10 ml metil-acetátot adunk, és az elegyet ismét 5 ml térfogatra bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. Az elegyet 18 órán át 20 szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és metanol és metil-acetát elegyéből átkristályositjuk. 0,337 g (-)-2-p-[2-(/2-hidroxi-3-fenoxi-pro~ pil/-amino)-etoxi]-fenoxi-ecetsav-metil-észter 25 - (-)-di-p-toluil-tartarátot kapunk; op.: 146- -148 °C, [oCJd^-80,30 (c=0,97X, metanolban).

0,33 g (-)-2-p-[2-(/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-ecetsav-metil-észter - (-)-di-p-toluil-tartarátot 10 ml 5 30 tömeg/térfogatX-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 10 ml diklór-metán között megoszlatunk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 0,148 g szilárd 35

anyagot (op.: 114-116 °C, [oC]o0=-7,8°

/c=0,97X, diklór-metánban/) metil-acetátban oldjuk, és az oldatba a csapadékkiválás befejeződéséig vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk. A csapadékot kiszűrjük a metanol és metil-acetát elegyéből átkristályositjuk. 0,092 g (-)-2-p-[2-(/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-ecetsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk; op.: 156-157 °C, [oC]dm=-12,]° (c=l,0X, metanolban).

14

3-16. példa

Az 1. példában leírt eljárással állitjuk elő az I, táblázatban felsorolt (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelő HNR2!!3 általános képletű aminreagensek felhasználásával. A reakció menetét vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokkal követjük, és a műveletet a reakció teljes befejeződéséig folytatjuk. A termékeket 60-90X-OS hozammal kapjuk. A só formájában elkülönített termékek előállítása során a szabad bázist éteres hidrogén-klorid vagy oxálsav oldattal kezeljük, és a kapott sót átkristályositjuk.

Az I. táblázatban a MeOH rövidítés metanolt, a MeOAc rövidítés metil-acetátot, és az EtOAc rövidítés etil-acetátot jelent. A 12. példa szerint kapott terméket és a 4. példa szerint kapott terméket hidroklorid, mig a 13. példa szerint kapott terméket oxalát só formájában különítjük el.

I. táblázat

(IX) általános képletű vegyületek

A példa száma-NR2R3

Az X szubsztituens helyzete

Op. °C

Átkristályositá8

oldószere

3.

dimetil-amino-4

84-85

EtOAc

4.

metil-amino-3

184-186

MeOH/EtOAc

5.

2-hidroxi-etil-amino-4

121-121.5

MeOAc

6.

benzil-amino-4

111-113

MeOAc

7.

izopropil-amino-4

110-111

MeOAc/hexán

8.

piperidino-4

68-69

EtOAc

9.

2- me toxi-e til-ami no-4

96-97

EtOAc

10.

ciklopentil-amino-4

103-104

EtOAc

11.

pirrolidino-4

66-67

EtOAc/hexán

12.

1,2,3,4 ,-tetrahid ro-izokinol-2-il-4

154-156

MeOH/MeOAc

13.

morfolino-4

168-169

MeOH

14.

butil-amino-4

106-107

EtOAc

15.

izobutil-amino-4

104-105

EtOAc

16.

propil-amino-4

105-106

EtOAc

8