197293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-amid származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 197293 16 A 4. példában kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állítjuk elő: (i) 88 g rezorcin, 180 g 1,2-dibróm-etán, 44,8 g kálium-hidroxid és 600 ml metanol elegyét 24 órán ét keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. Olajos anyag formájában 3-(2- -bróm-etoxi)-fenolt kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (szilikagél lemezen 10 térfogatX metanolt tartalmazó diklór-metánnal futtatva) a továbbfeldolgozáshoz megfelelő tisztaságú. (ii) 40 g 3-(2-bróm-etoxi)-fenol, 39,2 g benzil-amin és 800 ml etanol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 2 N vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesitjük, 50 ml vízzel és 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, majd a vízmentesitett oldathoz telitett éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből kétszer kristályosítjuk. 19,2 g N-benzil-2-(m-hidroxi-fenoxi)-etil-amin-hidrokloridot kapunk; op.: 148-149 °C. NMR-spektrum vonalai: 3,2 (t, 2H, C/ftNH), 4,22 (s+t, 4H, C/fcO, NCifcPh), 6,4 (m, 3 aromás proton), 7,1 (t, 1 aromás proton), 7,3-7,8 (m, 5 aromás proton) ppm. (iii) 2,79 g N-benzil-2-(m-hidroxi-fenoxi)-etil-amin-hidroklorid, 1,5 g-epoxi-3-fenoxi-propán, 2,0 g vízmentes kálium-karbonát és propan-2-ol elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert lepároljuk. Olajos anyagként N-benzil-N-(2-/m-hidroxi-fenoxi/-etil)-2-hidroxi-3-fenoxi-propi)-amint kapunk, ami vékonyrétég-kromatográfiás vizsgálat szerint (szilikagél lemezen 5 térfogatX metanolt tartalmazó diklór-metánnal futtatva) a továbbalakitáshoz megfelelő tisztaságú. (iv) 1,6 g N-benzil-N-[2-(m-hidroxi-fenoxi)-etil]-2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amint az 1. példában a kiindulási észter előállításánál ismertetett módon 80 ml acetonban 0,5 g bróm-ecetsav-metil-észterrel, 0,6 g vízmentes kálium-karbonáttal és 0,05 g kálium-jodiddal reagáltatunk. Közbenső termékként 1,1 g 2- -m-[2-(N-benzil-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-ecet8av-metil-észtert különítünk el. 0,35 g 2-m-[2-(/2-hidroxi-3- -fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-ecetsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk; op.: 164- -167 °C. Elemzés a CaHaNClOí képlet alapján: számított: C: 58,3X, H: 6,4X N: 3,4X, Cl: 8,6X talált: C: 58,3X. H: 6.5X. N: 3.3X, Cl: 8,7X. NMR-spektrum vonalai: 3,1 (dd, 1H, CHCÍfeNH), 3,25 (dd, 1H, CHCNzNH), 3,4 (t, 2H, NHCW2CH2), 3,7 (s, 3H, COOCHj), 3,9-4,1 (m, 2H, OC/fcCH), 4,2-4,4 (m, 3H, OCWzCROH), 4,78 (s, 2H, OCH2CO), 5,98 (d, 1H, CHOH), 6,5-6,7 (m, 3 aromás proton), 6,9-7,0 (m, 3 aromás proton, 7,1-7,4 (m, 3 aromás proton, 9,1 (s, 2H, NH‘2) ppm. 17. és 18. példa A 3-16. példában leirt eljárással állítjuk elő körülbelül 80-90X-os hozammal a következő vegy Öleteket 2-p-{2-[(3-/o-fluor-fenoxi/-2-hidroxi-propil)-am(po]-etoxi)-fenoxi-ecetsav-metil-észterből kiindulva: N-metil-2-p-{-2-[ (3-/o- fluor- fenoxi/-2- -hidroxi-propil)-amino]-etoxi}-fenoxi-acetamid-hidroklorid, op.: 169-168 °C (metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositva); és N-piperidino-2-p-{2-[(3-/o-fluor-fenoxi/-2-hidroxi-propil)-amino]-etoxi)-fenoxi-acetamid-hidroklorid, op.: 144-146 °C (éter és metanol elegyéből átkristályosítva). A kiindulási anyagként felhasznált metil-észter vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (i) 5,6 g N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)-etil-amin-hidroklorid (az 1. példában leirt módon kapott termék), 3,6 g l,2-epoxi-3-(o-fluor-fenoxi)-propán, 2,7 g vízmentes kálium-karbonát és és 100 ml propan-2-ol elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tiszti tjük, eluálószerként 1 térfogatX metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Színtelen olaj formájában N-benzil-N-(2-/p-hidroxi-fenoxi/-etil)-3-(o-fluorfenoxi)-2-hidroxi-propil-amint kapunk. NMR-spektrum vonalai: 2,27-3,15 (ra, 4H, C//2NC//2), 3,8 (dd, 2H, NCffcPh), 3,9-4,2 (m, 511, OCtfzCWOH, o-F-Ph-OC/ft), 6,7 (s, 4 aromás proton), 6,8-7,1 (m, 4 aromás proton), 7,3 (m, 5H, C/ftPh) ppm. (ii) 5,4 g N-benzil-N-(2-/p-hidroxi-fenoxi/-etil)-3-(o-fluor-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amin, 2,0 g bróm-ecetsav-metil-észter, 1,79 g vízmentes kálium-karbonát, 0,05 g kálium-jodid és 80 ml vizmentes aceton elegyét 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 40 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 10 tömeg/térfogatX-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A mosófolyadékokból 20- -20 ml-t használunk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szántjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 6,18 g olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogatX metanolt tartalmazó diklór-inetánt használunk. Színtelen olajként 2-p-{2-[N-benzil-(3-/o-fluor-fenoxi/-2-hidroxi-propil)-amino]-etoxi}-fenoxi-ecetsav-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
