197293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-amid származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 197293 12 1. példa 0,38 g 2-p-[2-(/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)]-etoxi-fenoxi-ecetsav-metil-észter 20 ml metanollal készített oldatához 10 ml 33 tömeg/tórfogatX-os etanolos metil-amin oldatot adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékokat etil-acetátból kristályosítjuk. 0,24 g N-metil-2-p-[2-(/2- -hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-acetamidot kapunk; op.: 115 °C. Elemzés a C20H26N2O5 képlet alapján: számított: C: 64,2X, H: 7,0X, N: 7,5X; talált: C: 63,9X, H: 7,0X, N: 7,3X. NMR-spektrum vonalai: 1,84 (széles s, 111, NHí, 2,68 (m, 5H, CH/OH/CffeNH+NHC/ö), 2,86 (t, 2H, NHCfeCHzO), 3,90 (m, 5H, OC7feC«/OH/+OCftCH2), 4,38 (s, 2H, OCH2CO), 4.80 (széles s, 1H, OH), 6,80-7,00 (m, 7 aromás proton), 7,25 (m, 2 aromás proton), 7.80 (széles s, 1H, CONH) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4,0 g N-benzil-N-(2-p-hidroxi-fenoxi-etil)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amin, 1,56 g bróm-ecetsav-metil-észter, 1,7 g vízmentes kálium-karbonát, 0,05 g kálium-jodid és 50 ml vízmentes aceton elegyét 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. A maradékként kapott 2-p-[2-(N-benzil-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi)-fenoxi-ecetsav-metil-észtert 90 ml metanol és 30 ml ecetsav elegyében oldjuk az oldathoz 0,4 g 10 tömegX-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 48 órán át 60 °C-on, 20 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot metanolban oldjuk, és telített éteres hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot metanolból kétszer átkristályositjuk. 0,22 g 2-p-[2-(/2- -hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-ecetsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 170 °C. Elemzés a CíoHísNCIOs képlet alapján: számított: C: 58,3X, H: 6,3X, N: 3,4X, Cl: 8,6X; talált: C: 58,2X, H: 6,3X, N: 3,6X, Cl: 8,8X. NMR-spektrum vonalai: 3,08 (dd, 1H, CHC/fcNH), 3,26 (dd, 1H, CHC/feNH), 3,36 (t, 2H, NHC//2CH2), 3,7 (s, 3H, COOCHa), 4,0 (d, 2H, OC/ftCH), 4,25 (m, 3H, OCßhCHOH), 4,74 (s, 2H, OCH2CO), 6,8-7,05 (m, 7 aromás proton), 7,31 (m, 2 aromás proton) ppm. 1,9 g, a fentiek szerint kapott hidrokloridot 50 ml 5 tömeg/térfogatX-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 50 ml diklór-metán között megoszlatunk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot metanolból kristályosítjuk. 1,67 g 2-p-[2-(/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/~ -amino)-etoxi]-fenoxi-ecet8av-metil-észtert kapunk; op.: 116-118 °C. A kiindulási anyagként felhasznált propil-amin-szérmazékot a következőképpen állítjuk elő: (a) 4,0 g 2-(p-hidroxi-fenoxi)-etil-amin, 5,0 g benzaldehid és 50 ml metanol elegyéhez keverés és jéghűtés közben, 1 óra alatt, részletekben 2,0 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet további 18 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 200 ml 2 N vizes sósavoldat és 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A savas fázist elválasztjuk, kálium-karbonáttal meglúgositjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az i'xtraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldaton a szilárd anyag kiválásának befejeződéséig vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk keresztül. A szilárd anyagot leszűrjük és metanolból átkristályositjuk, kicsapószerként etil-acetátot használva. 2,3 g N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)-etil-amin-hirdokloridot kapunk; op.: 182- -184 °C. (b) 3,5 g N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)-etil-amin-hidroklorid, 20 ml 1 N vizes nétrium-hidroxid oldat és 20 ml diklór-metán keverékét összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel mossuk, magnéziumr -szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Olajos anyag formájában N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)-etil-amint kapunk. (c) 2,5 g N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)-etil-amin, 1,54 g l,2-epoxi-3-fenoxi-propán és 50 ml propan-2-ol elegyét 72 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk. Olajos anyagként N-benzil-N-(2~ -/p-hidroxi-fenoxi/-etil)-2-hidroxi-2-fenoxir -propil-amint kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagél lemezen 5 térfogatX metanolt tartalmazó diklór-metánnal futtatva) a továbbfeldolgozáshoz elegendően tiszta. Az N-benzil-2-(p-hidroxi-fenil)-etil-amint a következőképpen is előállíthatjuk: 2,2 g p-(2 bróm-etoxi)-fenol, 1,07 g benzil-amin, 1,01 g trietil-arain és 30 ml etanol elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 100 ml 1 N vizes sósavoldat és 50 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A savas fázist elválasztjuk, kálium-karbonáttal meglúgositjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatba a csapadékkiválás befejeződéséig vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk. A szilárd anyagot leszűrjük és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. 0,9 g N-benzil-2-(p-hidroxi-fenoxi)-etil-amin-hidrokloridot kapunk; op 182-184 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
