197289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-klór-3-hidroxi-2-benziloxi-metil-ciklopentil)-acetaldehid előállítására
6 197289 7 f) (i)-(Z)-7-{(lR, 2R, 3R, 5R)-5-Klór-2-[(E)-4,4-dimetil-3-oxo-l-oktenil]-3-hidroxi-ciklopentil)-5-hepténsav-metil-észter [(IX) képlet] 1 g (VIII) képletű vegyiiletet 25 ml ecetsav- víz-tetrahidrofurén (65:35:10) elegyben 24 órán ét 40 °C hőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást olyan hexán— -etil-acetát elegyekkel végezzük, amelyek az utóbbiból fokozatosan növekedő mennyiséget (10-50%) tartalmaznak. így 720 mg (IX) képletű vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3410 (széles), 2998, 2951, 2855, 1730, 1685, 1620, 1055, 978/cm. g) (±)-(Z)-7-{(lR, 2R, 3R, 5R)-5-Klór-3--hidroxi-2-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil]-ciklopentil}-5-hepténsav-metil-észter [(X) képlet] 600 mg (IX) képletű vegyület 25 ml metanollal készített oldatához keverés közben 60 mg cérium(III)-kloridot, ezt követően -40 °C hőmérsékleten 500 mg nátrium-bór-hidridet adunk. Az egy óra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrző vizsgálat azt mutatja, hogy a redukció teljesen végbement. Ezután cseppenként 1 ml tömény ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd azt vákuumban betőményitjük, vízzel hígítjuk és többször diklór-metánnal extrahéljuk. Az egyesített szerves fázisokat előbb nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, növekedő mennyiségben acetont (1-10%) tartalmazó diklór-metán—aceton elegyekkel kromatografáljuk. így előbb nem poláros komponensként 280 mg (XI) képletű vegyületet, ezt követően polárosabb komponensként 295 mg kívánt [(X) képletű] epimert kapunk. Mind a két vegyület színtelen olajos anyag. IR [a (X) képletű vegyületre]: 3603, 3425 (széles), 2999, 2959, 2932, 2873, 1730, 1437, 974/cm. h) (±)-(Z)-7-{(lR, 2R, 3R, 5R)-5-Klór-3--hidroxi-2-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil]-ciklopentil}-5-hepténsav [(1) képlet, Nocloprost] 5 g kálium-hidroxidnak 187 ml etanol és 62 ml víz elegyével készített oldatából kiveszünk 10 ml-t és ebben feloldunk 440 mg (X) képletű vegyületet. Ezt a reakcióoldatot 4 óra hosszat 25 °C-on állni hagyjuk, majd vákuumban betőményitjük és ezt követően 50 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot ezután 50 ml éter-hexán (1:1) eleggyel extraháljuk és ezt a kivonatot döntjük. A vizes fázist citromsavval pH = 5 értékre megsavanyitjuk, m;.jd több ízben diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 400 mg (7) képletű terméket kapunk, színtelen olajos anyag formájában. TR: 3600, 3405 (széles), 2999, 2961, 2938, 2875, 1712, 974/cm. 3. példa a) (i)-(Z)-7-[(lR, 2S, 3F, 5R)-2-Benzil-oxi-metil-5-klór-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopentil]-5-hepténsav-metilészter [(XIII) általános képlet, R = = -CH2C6H5] 36,7 ml hexametil-diszilazánt feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten cseppenként. 82 ml 1,55 mólos hexános butil-litium-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet még 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd ezt az oldatot - változatlanul 0 °C hőmérsékleten - keverés közben hozzécsepegtetjük 30 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfóiium-bromidnak 150 ml tetrahidrofuránnal készíteLt. szuszpenziójához. Egy óra múlva az elegyel -78 °C-ra lehűtjük és 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 50 ml tetrahidrofuranban oldott. 10,5 g (III) általános képletű (R = -ClhCtills) vegyületet. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy 2 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre felmelegedjen, majd még két óra hosszat keverjük, ezután vízzel hígítjuk és a pH-ját cilromsavval 4-re beállítjuk. Ezt követően diklór-metánnal extraháljuk, -a kivonatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így olyan (XII) általános képletű karbonsavat kapunk, ahol R jelentése: -ClhCsHs képletű csoport. Metil-észlerré történő átalakítás végett a fenti bepárlési művelettel kapott maradékot 150 ml dietil-éterben oldjuk és az oldathoz 0 °C-on a sárga szín tartós megmaradásáig éteres diazo-metán-oldatot adunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a mai-adékot szilikagélen kromatografáljuk. Ennek során az eluálást olyan hexán—etil-acetál elegyekkel végezzük, melyek az utóbbiból fokozatosan növekedő mennyiséget (10%-60%) tartalmaznak. így olajos anyag formájában 7,05 g olyan (XIII) általános képletű vegyületcl. kapunk, melynek R helyettesítője: -CIÍ2CGH5 képletű csoport. IR: 2998, 2943, 2855, 1731, 1452, 1438, 1075, 1028/cm. b) (±)-7-[(lR, 2S, 3R, 5R)-5-Klór-2-hidroxi-melil-3-(t.efrahidropiré.n-2-il-oxi)-ciklol>enlil]-5-heplénsav-metil-észter [(XIV) képlet] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
