197210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzdermális kezelésre alkalmas, hatóanyagként 2-amino--3-benzoil fenil-ecetsav származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Gyógyszerkészítmények és beadási mód~ szerek Embernek és állatoknak traszdermális beadásra szánt gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és olyan vivőanyagokat tartalmaznak, amelyek nem hatnak bomlasztóan a hatóanyagra, továbbá nem toxikusak a bőrre és lehetővé teszik a hatóanyag szisztémiás bejutását a véráramban a bőrön keresztül. A vivöanyag számos különböző alakot vehet fel, így lehet krém, kenőcs, paszta, gél és befogadó eszköz. A vivőanyag - ahogy említettük - nem hathat nagyon bomlasztóan a hatóanyagra. Mivel a 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsavak és észtereik hajlamosak arra, hogy savas körülmények között benzoil-indolin-2-on vegyületekké bomoljanak, ezért az alacsony pH-jú vivöanyag + hatóanyag kombinációt kerülnünk kell. Figyelembe véve azt is, hogy a 8 feletti magas pH-jú szer károsítja a bőrt, a gyógyszerkészítmények pH-értékét a legkedvezőbben körülbelül 6,5 és 8,0 között tartjuk. így a legkedvezőbb 6,5 - 8,0 pH-jú készítmények részesülnek előnyben. Ezen belül a vivöanyag + hatóanyag kombináció pH-ja körülbelül 7,0. A krémek és a kenőcsök olaj a vízben vagy víz az olajban típusú viszkózus folyékony-félszilárd emulziók, amelyek közül az olaj a vízben típusok részesülnek előnyben. A paszták olajban vagy hidrofil olajban diszpergált abszopciós porok, amelyek hatóanyagot tartalmaznak. A szakterületen különböző gélek, így a C összetételű gélek, illetve készítmények szintén jól alkalmazhatók megfelelő vivőanyagokként. Különböző típusú befogadó eszközök (tapaszok) is használhatók az (I) általános képletű hatóanyagoknak az emberi és állati bőrön keresztül történő bejuttatására a szervezetbe. Egy ilyen típusú eszköz olyan tartály, amelynek a felső és oldalsó részét át-nem-eresztó külső héjréteg fedi, a hatóanyagot pedig krém, kenőcs és hasonló formában tartalmazza, míg az alsó részét egy féligáteresztő membrán alkotja (felszabadulást szabályozó membrán), ezenkívül a tartály oldalélén köröskörül érintkező tapadóanyag fut körül és egy át-nem-eresztó szalag van elhelyezve a féligáteresztő membrán felett a tapadóélekkel szemben. Ilyen eszközök vannak leírva a Physicians’ Desk Reference, 39th Ed. (1985), 873-874. irodalmi helyen. Szilikonmembrán jól használható féligáteresztő membránként. Egy más típusú alkalmas befogadó eszköz olyan tartállyal rendelkezik, amely valamilyen tömörebb alapanyagban (matrix) beágyazva tartalmazza az (I) általános képletű hatóanyagot. Ez maga tartályként szolgál és feleslegessé teszi a féligáteresztő membrán 12 használatát, például a beágyazó anyag egyben tartályként és felszabadulást szabályozó rendszerként is működik. Ez az eszköz át-nem-eresztő membránnal van ellátva a tetején és az oldalén, továbbá tapadó réteg veszi körül az oldaléleken. Az ilyen alapanyag glicerin, víz, laktóz, vinil-alkohol, polivinil-pirolidon és tartósító anyagok keveréke és hasonlít egy nitroglicerint leadó rendszerhez, amely a Physician’ Desk Reference, 39th Ed. (1985) 1050. oldal irodalmi helyen van leírva. Egy további típusú befogadó eszköz egy át-nem-eresztö külső réteggel van ellátva a tapadóanyag felett, amely tartalmazza az (I) általános képletű hatóanyagot és egy át-nem-eresztő szalag helyezkedik el a tapadóréteg felett. Ennél a típusnál a hatóanyag a tapadórétegből szabadul fel. A befogadó eszközök a test bármelyik részén rátapaszthatók a bőrre, előnyösen azonban ott helyezzük el azokat, ahol nem akadályozzák a mozgást. Hasonló módon a krémek és a kenőcsök is a test bármely részén rávihetők a bőrre. A vivőanyagok bármelyike tartalmazhat behatolást elősegítő szereket, például olyan anyagot, amelyek közvetlenül befolyásolják a bőr áteresztőképességét. Az előnyös A és B összetételű krémek nagy mennyiségű vizet tartalmaznak, amely egyik típusa a behatolást elősegítő anyagoknak. Más alkalmas behatolást elősegítő szerek az eugenol, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dimetil-acetamid, N,N-dietil-m-toluamid (DEET) és az 1-dodecil-azacikloheptan-2-on (Azone). A készítmények előnyösen egységadagokként vannak formálva és elosztva és mindegyik egység meghatározott hatóanyagmennyiséget és alkotóanyagokat tartalmaz. A krém vagy kenőcs egységadagok kis csomagokban készülhetnek, például leragasztott fóliacsomagokként, amelyek egyik végükön felszakithatók és a vivőanyagban lévő hatóanyag kinyomható vagy adagolható a tubusból. A befogadó eszközök, amelyeket az előzőekben leírtunk, egységadagok. Csupán arra van szükség, hogy a hatóanyag hatásos mennyiséget képviseljen, így valamely hatásos adag az alkalmazott adagolási formának felel meg. A pontos egyedi adagokat, valamint a napi adagokat természetesen a kezelőorvos vagy állatok esetén az állatorvos határozza meg vizsgálatok után. Állatkísérletek azt mutatták, hogy A összetételű krém (pH=6,5 - 8,0) használata esetén, amely 3-6 tömeg% hatóanyagot tartalmaz (I általános képletű vegyület), 50-300 mg hatóanyag elegendő 5-15 cm2 börfelületen eldörzsölve a fájdalom és a gyulladás enyhítésére, illetve csökkentésére. A hatás az alkalmazás után 4 óra múlva jelentkezik és egészen 72 órán át tart. A kezelést minden 2-4 nap elteltével megismételhetjük szükség szerint. Más adagolási módok és vivóanyagok alkalmazása esetén az alkalmazott adagok ha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65
