197210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzdermális kezelésre alkalmas, hatóanyagként 2-amino--3-benzoil fenil-ecetsav származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197210 4 A találmány hatóanyagként (I) általános képletű 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-vegyületeket vagy ezek hidrétjait tartalmazó, transzdermális gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Bizonyos 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-származékok ismertek a 4 045 576. számú és a 4 503 073. számú USA-beli, valamint a 2 093 027. számú angol szabadalmi leírásokból, továbbá a J. MED. CHEM., Vol. 25, pp 446-451 (1982) és Vol. 27, pp 1379-1388 (1984) irodalomból. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények orális, pa» renterális és intravénás beadását a gyulladás és a fájdalmak csökkentésére szintén leírták a fenti irodalomban. Ezek az irodalmi ismertetések azonban nem foglalkoznak a készítmények transzdermális beadásával. A 201710/1983 számú japán szabadalmi leírásban az Amphenac-nátrium- vagy -kalciumsó stabilizált paszta formában szájnyálkahártyán keresztül történő beadását ismertetik. Az Amphenac hatóanyaga a 2-amino-3- -benzoil-fenil-ecetsav. Famaey, J. B., a J. BELGE. RHUMATOL. MED. PHYS. /Belgium/ Vol. 30, pp 129-141 (1975) irodalmi helyen a szonoforézis tanulmányozásának a szükségességét említi nem-szteorid gyulladásgátló krémekkel, igy a Ketoprofen-nel kapcsolatban. A Ketoprofen hatóanyaga a 3-benzoil-oc-metil-fenil-ecetsav. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyaga szerkezetében eltér a Ketoprofentól annyiban, hogy egy aminocsoport mindig jelen van az első gyűrű 2-es helyzetében. A 4 404 198. számú USA-beli szabadalmi leírásban fenil-ecetsav és eugenol kombinációját Írják le börgyulladások topikális kezelésére. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. (1985) 1523. oldal irodalmi helyen a következőket olvashatjuk: .Elektrolitok oldatban csak kissé hatolnak be a bőrbe. Valamely gyenge elektrolit ionizálása jelentősen csökkenti az áteresztőképességet, például a nátrium-szalicilátnak csak kis mértékű az áteresztőképessége a szalicilsav áteresztőképességével összehasonlítva-. Ezzel szemben az (I) általános képlet keretébe tartozó 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav sói nagyon hatásos gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyagok akkor, ha transzdermálisan kerülnek beadásra. A találmány tárgya közelebbről megjelölve elárás transzdermális kezelésre alkalmas, hatóanyagként 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-származékokat tartalmazó, előnyösen 6,5- -8,0 pH-jú gyógyszerkészítmények előállítására. A 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-származékok olyan (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R1 gyógyszerészetileg elfogadható só képzésére alkalmas kation vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy halogénatom, X hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport. Az (I) általános képlet körébe tartoznak a vegyületek hidrátjai, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél R1 valamely gyógyszerészetileg elfogadható kationt jelent. Az (I) általános képletben megadott helyettesítők a leírásban a kővetkező szubsztítuensekre terjednek ki; Az .alkilcsoport" megjelölés egyenes vagy elágazó szénléncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra, például a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportokra vonatkozik. A .halogénatom" megjelölés klór-, bróm-, fluor- és jódatomra terjed ki. A .benzoilcsoport" megjelölés a helyettesítetlen benzoilcsoportot, a monoszubsztituált benzoilcsoportot és a diszubsztituált benzoilcsoportot jelöli. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy az (I) általános képletű vegyületek nemcsak orális, hanem transzdermális készítmények hatóanyagaként is alkalmazhatók, mivel ezek a vegyületek a bőrön keresztül könnyen felszívódnak. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények előnye, hogy hatásosan enyhítik a fájdalmat és csökkentik a gyulladást embernél és állatnál egyaránt, valamint az, hogy az orális beadási móddal öszszehasonlítva, a hatóanyag nincs kitéve a gyomorsav károsító hatásának. További előny származik abból, hogy a szóban forgó vizes gyógyszerkészítmények igen stabilisak, a 2-amino-3-benzoil-fenilecetsav-származékok, a sók és észterek ezekben a készítményekben nem bomlékonyak. Különösen kedvező hatást érhetnek el a találmány szerinti, transzdermállisan alkalmazható gyógyszerkészítményekkel izületi gyulladások gyógyításánál. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények külsőleg alkalmazhatók emberek és állatok bőrén krémek, öblítőszerek, kenőcsők, oldatok, szuszpenziók és felszívódó készítmények alakjában. Az adagolás sebessége és mennyisége módosítható vagy szabályozható féligáteresztő membránok, mátrix-készítmények és kémiai gyorsítók segítségével. A vivőanyagokat, a beadás módját és eszközeit a későbbiekben ismertetjük. Az orális és az intravénás beadásmódokkal összehasonlítva a transzdermális bevitele ezeknek a készítményeknek meghosszabbítja a terápiás hatás idejét és kevésbé károsítja 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
