197209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán retrovírus elleni, 3'-azido-3'-dezoxi-timidint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
10 191209 11 M jelentése 3'-azido-csoport prekurzorcsoportja, előnyösen például halogénatom, vagy valamely származékát (például 1-4 szénatomos észterét vagy sóját) az adott prekurzorcsoport kívánt azidocsoporttá való átalakításához szükséges szerrel vagy körülmények között, előnyösen például alkálifém-aziddal reagál tatjuk; vagy B) valamely (III) általános képletű vegyületet, mely képletben R jelentése a hidroxilcsoport, vagy a gyógyászatilag eljfogadható származékok csoportjainak prekurzorcsoportja, így például észtervagy étercsoport, előnyösen például acetoxi- vagy trifenil-metoxi-csoport, az adott prekurzorcsoport megfelelő kívánt csoporttá való átalakításához szükséges szerrel vagy körülmények között reagáltatjuk, így például hidrolizóljuk, vagy C) valamely (IV) képletű vegyületet, vagy funkcionálisan ekvivalens származékát a (IV) képletű vegyület 1-helyzetébe kívánt ribofuranozil-gyűrű beviteléhez szükséges vegyülettel, így például valamely (IV/a) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy D) valamely (V) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 jelentése hidroxilcsoport, vagy az előbb megadott R jelentésű csoport, találmány szerinti vegyületté történő átalakításához szükséges szerrel vagy körülmények között előnyösen például alkálifém-aziddal reagáltatjuk; és ezután, vagy ezzel egyidejűleg, a következő átalakítást elvégezzük: ha a 3’-azido-3’-dezoxitimidin valamely gyógyászatilag elfogadható származéka képződik, akkor az adott származékot (I) képletű vegyületté alakítjuk, előnyösen például hidrolízissel. Az előbb leírt találmány szerinti eljárásból megítélhető, hogy a (II) és (III) általános képletű prekurzor-vegyületek, valamint az előbb említett szerek és körülmények olyanok közül választhatók, melyek a nukleozidok szintetikus kémiájából ismertek. Az átalakítási eljárásokra következőkben leírt példák útmutatásként szolgálnak és magától értetődő, hogy a kívánt (I) képletű vegyületektől függően szokásos módon módosíthatók. Nevezetesen, ahol egy átalakítást írunk le, mely egyébként a labilis csoport nemkívánatos reakcióját eredményezi, az ilyen csoport szokásos módon megvédhető, és az átalakítást követően a védócsoport eltávolítható. így, az A) eljárásban a (II) általános képletű vegyületben az M csoport jelentése például halogénatom (például klóratom), hidroxi-, vagy oranoszulfonil-oxi-csoport, például trifluor-metil-szulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil- oxi-csoport. Az (I) képletű vegyület előállításához a (II) általános képletű vegyületet, melyben az M csoport halogénatom (például klóratom) treo-konfigurációjú (melyben az 5’-hidroxicsoport előnyösen például tritilcsoporttal védett), például lítium- vagy nátrium-aziddal reagáltatjuk. A 3’-treo-halogén (például klóratom) kiindulási anyag például a megfelelő 3’-eritro-hidroxi-vegyület trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal végzett reakcióval állítható elő, vagy más változat szerint, organoszulfinil-halogeniddel (például trifluor-metil-szulfonil-kloriddal) kezelve megfelelő 3’-eritro-organoszulfonil-oxi-vegyület képződik, mely azután halogénezhetö. Ismét más módon, a (II) általános képletű 3’-treo-hidroxi-vegyület például trifenil-foszfinnal, szén-tetrabromiddal és lítium-aziddal kezelhető, így megfelelő 3’-eritro-azido-vegyület képződik. Valamennyi védőcsoport eltávolítását követően például az előbbi módon reagáltatható. A B) eljárást illetően, R jelentése védett hidroxilcsoport, például az (I) képlettel kapcsolatban az előzőekben említett típusú észtercsoport, különösen acetoxicsoport, vagy egy étercsoport, mint trialkil-szilil-oxi-csoport, például terc-butil-dimetil-szilil-oxivagy aralkoxi-csoport, például trifenil-metoxi-csoport. Az ilyen csoportok például hidrolízissel a kívánt hidroxicsoporttá, vagy átészterezéssel a 3’-azido-3’-dezoxitimidin alternatív észtercsoportjává alakíthatók. A C) eljárást illetően, ez lefolytatható például a megfelelő (IV) képletű piriraidin, vagy egy sójának, vagy egy származékának (IVa) általános képletű vegyülettel történő reakciójával, mely képletben A jelentése egy lehasítható csoport, például acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoport, vagy halogénatom, például klóratom, és B jelentése tetszés szerint védet hidroxilcsoport, például toluolszulfonil-oxi-csoport, és ezt követően a védőcsoportok eltávolításával. A D) ejárást illetően R1 jelentése a (III) általános képletű vegyület R csoportjára előzőekben megadott prekurzorcsoport lehet. A 3’-azído-3’-dezoxitimidin ezután, például alkálifém-aziddal, mint litium-aziddal, előnyösen megfelelő oldószerben, mint vizes dimetil-formamidban reagáltatva, majd ezt követően savas, vagy bázikus hidrolízissel, célszerűen enyhe körülmények között, állítható elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G5 7
