197209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán retrovírus elleni, 3'-azido-3'-dezoxi-timidint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 197209 5 rus-t (VZV). Glinski és mtsai (J. Org. Chem. 38, 4299-4305 /1973/) a 3’-azido-3’-dezoxitimidin (AZT) bizonyos származékait, és ezek emlős exoribonukleéz-aktivitás blokkoló képességét írják le, ennek közvetlen gyógyászati jelentősége nincs. Ezen hivatkozások egyike sem emlit azonban olyan gyógyhatást, amelyből az AZT humán gyógyászati alkalmazásra lehetne következtetni. Ennek alátámasztására a hivatkozott publikációkat az alábbiak szerint részletesebben is tárgyaljuk: A Biochem. Pharma (29, 1980, 1849-1851) folyóiratban a 3’-azido-3’-dezoxitimidin (AZT) HSTT-1 és vaccinia vírus elleni (mindkettő DNS vírus), a vesicularis stomatitis vírus elleni (RNS vírus), valamint az egér L 1210 leukémia sejtek elleni tumor-ellenes hatását vizsgálták. A bemutatott kísérleti adatok alapján a HSTT-t és a vesicularis stomatitis vírusok ellen aktivitást nem tudtak megállapítani (IDso:>200 pm/ml), míg a vaccinia vírus esetében 40-100 wg/ml IDso értéket mértek. Ez utóbbit összehasonlítva azonban a többi vizsgált vegyületnél kapott értékekkel, megállapítható, hogy az AZT legalább 100-szor kisebb aktivitást mutat, mint például az Ara-A jelű, ismert herpesz-virus elleni vegyület és kevésbé aktiv mint ót másik vegyület. Figyelemre méltó az a tény, hogy a szerzők a vizsgálati eredmények - azaz a hatásos vegyületek - értékelésénél az AZT-vel kapcsolatban említést sem tesznek, ami nyilvánvalóan azt jelenti, hogy e vegyület esetében virus-ellenes hatást nem állapítottak meg. Különösen említésre méltó a vesicularis stomatitis vírus elleni hatás hiánya, mivel ez a humán retrovírusokhoz hasonlóan szintén RNS virus. Az aktivitás hiányát jelzi az L 1210 sejtek esetében mért IDso = = 280 ug/ml érték is. Mindezek alapján kimondható, hogy e publikáció alapján semmiféle útmutatás nem volt nyerhető az AZT esetleges vírusellenes vagy tumor-ellenes hatására vonatkozóan. Az Exp. Cell. Res. (116, 1978, 21-29) és Proc. Nat. Acad. Sei. USA (71, 1974, 4980-85) publikációk bizonyos vegyületek - köztük az AZT - egér Friend Leukemia Virus (FLV) sejtek elleni hatásáról számolnak be. A cikkekkel kapcsolatban két alapvető fontosságú dolgot kell kiemelni: Az egyik a) a speciális patkány-rendszerrel nyert tapasztalatok, a másik, b) ezen tapasztalatok alkalmazhatósága a humán gyógyászatban. Ami az a) pontot illeti, a publikációkban leírják, hogy az AZT adagolása esetén csökken a sejtekből a C-tipusú FLV részecskék felszabadulása és nő az A-tipusú FLV-részecskék termelődése a sejten belül, amely A-típusú részecskék a C-tipusú vírusok sejten belüli endogén vagy exogén formái. A vizsgálatok szerint az AZT nem gátolja az A-tipusú részecskék replikációját (ismétlődését). A C-típusú részecskékkel kapcsolatban 4 a vizsgálati eredmények csupán azt mutatják, hogy az AZT gátolja az ilyen részecskék felszabadulását, de azok ismétlődését megakadályozni nem tudja. Ily módon, ha a C-tipusú részecskék felszabadulása gátolva is van, a virus részecskék a sejten belül továbbra is képesek friss sejteket megfertőzni, például sejtérintkezés útján. A fenti publikációkban semmiféle tudományos elfogadható bizonyíték nincs, ami a vírus ismétlődésének gátlását bizonyíthatná, azaz ezen publikációk sem adhattak semmiféle támpontot az emlitett vegyület humán gyógyászati alkalmazására. A kísérleteknél egészen speciális, állati-eredetű sejttenyészetet alkalmaztak, amely a humán gyógyászattal és különösen a vírus-ellenes szerek értékelésével nem hozhatók összefüggésbe. A fent említett b) ponttal kapcsolatban a következőket említjük: A tudomány jelenlegi állása, illetve ismeretei alapján semmiféle alap nincs arra, hogy az egér FLV vírussal kapcsolatos megállapításokat humán vírusokkal, így pl. az AIDV vírussal kapcsolatban alkalmazni vagy hasznosítani lehetne. Az FLV és AIDV vírusok között ugyanis biokémiai és virológiái szempontból egyaránt olyan jelentős különbségek vannak, amelyek nem teszik lehetővé, hogy közöttük bármiféle összehasonlítás történhessen vagy az egyiknél nyert tapasztalatok a másiknél felhasználhatók legyenek. Azt a tényt, hogy a szerkezeti különbségek valóban befolyásolják a virusok fogékonyságát a virus-ellenes (vírusölő) kezelések esetén, ribavarinnal kapcsolatos vizsgálati eredmények bizonyítják. Shannon vizsgálata szerint (Annals of the New York Academy of Sciences, 472-507 /480. oldal/) e vegyület EDso értéke Gross egér leukémia vírussal (MLV) szemben 3,2 jug/ml, mig Yarchoan, Broder és munkatársai (.Strategies for the Pharmacological Intervention Against HTLV-III/LAV", 353. oldal, National Cancer Institute, Bethesda, 1987) csak részleges gátló hatást tudtak kimutatni (100 /ug/ral) HIV in vitro vizsgálata során. A HÍV (Humán Immunodeficiency Vírus) az AIDV virus jelenleg elfogadott megnevezése. Mi felismertük azt, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin meglepően jelentős aktivitással rendelkezik humán retrovirusokkal szemben, különösen nagy aktivitású AIDV ellen, mint ahogy ezt a későbbiekben megadott vizsgálatok is bizonyítják. Az ilyen aktivitás lehetőséget ad a vegyület felhasználására emberi retrovirus-fertózések gyógyításéban. Ezek alapján, a jelen találmány tárgya az (I) képletű vegyületet, a 3’-azido-3’-dezoxitimidint tartalmazó, emberi retrovírus-fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. Az (I) képletű vegyületet a továbbiakban a találmány szerinti vegyületnek tekintjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
