197209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán retrovírus elleni, 3'-azido-3'-dezoxi-timidint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 197209 3 A találmány tárgya eljárás 3’-azido-3’-dezoxitimidint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak emberi retrovlrusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, A retrovirusok az RNS vírusok egy alcsoportját képezik, melyek, hogy megismételjék önmagukat, előbb .fordítottan ét kell írni' az RNS-ek genomjait DNS-é (az .átírás ' szokásosan az RNS szintézisét írja le DNS-ből). Amint DNS formájában a vírusgenom a gazdasejt genomjéval egyesül, kedvező helyzetet teremt a gazdasejt átiró/átforditó mechanizmusénak működéséhez, hogy önmagát megismételje. Egyesüléskor a vírus DNS a gazda DNS-töl gyakorlatilag nem megkülönböztethető, és ebben az állapotában a vírus addig létezhet, amíg a sejt él. Minthogy ilyen formában gyakorlatilag megtámadhatatlan, minden kezelésnek az életciklus más állapotára kell irányulnia, és szükségképpen addig kell folytatódnia, míg minden vírushordozó sejt el nem hal. A HTLV-1 és a HTLV-II mindegyike retrovirus, és emberi leukémiát okozó szerként ismert. A HTLV-I fei’tőzés rendkívül széles körben elterjedt és az egész világra kiterjedően, minden évben számos haláleset neki tulajdonítható. A retrovirus egy faját mostanában reprodukálhatóan az AIDS-ben (Acquired Immune Deficiency Syndrome) szenvedő betegekből izolálták. Miközben a vírust messzemenően jellemezték, annak mindmáig elfogadott neve nincs, így általában vagy mint emberi T-sejt limfotropikus virus III (HTLV-III), AIDS-el társult retrovirus (ARV), vagy mint limfadenopétiával társult vírus (LAV) ismert. Előre bocsátjuk, hogy amíg a vírusnak nemzetközileg elfogadott neve nincs, addig immunhiány vírusként (AIDV) jelöljük, illetve humán retrovírusnak nevezzük- Ezt a vírust (a következőkben AIDV) különösen képesnek tartották az OKT4 felületi markert hordozó T-sejtek fertőzésére és elpusztítására, és most általában az AIDS kórokozójának fogadják el. A beteg fokozatosan elveszti ezt a T-sejt készletét, felborul az immunrendszer általános egyensúlya, csökken a más fertőzésekkel szembeni leküzdőképesség, és eleve hajlamossá teszi a fertőzésre, mely gyakran végzetessé válik. így az AIDS áldozatok halálának valódi oka a könnyű fertőződés, mint a tüdőgyulladás, vagy a virus által előidézett rák, és nem az AIDV fertőzés egyenes következménye. Mostanában az AIDV vírust más szövettípusokból szintén kinyerték, beleértve a T4-markert viselő B-sejteket, a makrofágokat és a nem vérből származó szöveteket a központi idegrendszerben (CNS). Ez utóbbi fertőzést a klasszikus AIDS szimptómában szenvedő betegekben felismerték, mely fokozatos demielizációval társul, sorvadáshoz és olyan szimptómákhoz vezet, mint amilyen az enkefalopátia, fokozatos dizartria, atakszia és a dezorientáció. Az AIDV fertőzésnek legalább négy klinikai megnyilvánulása van. A kezdeti .hordozó' állapotban a fertőzés egyetlen indikációja az anti-AIDV antitest jelenléte a véráramban. Az a nézet, hogy ez a .hordozó' a fertőzést átadni képes, például vérátömlesztéssel, nemi érintkezéssel vagy injekcióstű használatával. A hordozó állapot gyakran sohasem jut el a második állapotba, melyet a tartós általános nyirokcsomó-megbetegedés (PGL) jellemez. Jelenlegi vélemény az, hogy a PGL betegek mintegy 20%-a a sokkal előrehaladottabb .AIDS-el rokon tünetcsoport'-ként ismert (ARC) állapotba jut. Az ARC-al társult fizikai tünetek: az általános gyengeség, a höméréskletemelkedés és a krónikus fertőzés. Ezek az állapotok szokásosan a végső halálos AIDS állapotba jutnak, amikor a beteg a fertőzés kivédésének képességét teljesen elvesztette. Ezen humán retrovirusok és mások létezését csak nem rég ismerték fel, és a betegségek, melyekkel ezek társulnak, fenyegető veszélyt jelentenek, ezért égetően sürgőssé vált ezen vírusok elpusztítására megfelelő módszert kifejleszteni. Az AIDS .gyógyítására" különböző gyógyszereket javasolnak. Ilyenek az antimonio-wolframát, a szuramin, a ribavirin és az izoprinozin, melyek vagy valamennyire toxikusuk, vagy említésre méltó retrovirus-ellenes aktivitást nem mutatnak. Amint az AIDV genom a ferózés után a gazdasejt DNS-ével egyesül, ebben az állapotában gyakorlatilag nem leküzdhető, ezért ez addig létezhet, amig a gazdasejt életben van, miközben újabb fertőzést is okozhat. így az AIDS bármilyen kezelése hosszú ideig, talán egész életen át tarthat, melyhez elfogadható toxicitású anyagok lennének szükségesek. Különböző retrovirusok, például Friend Leukémia Vírus (FLV), a patkány (egér)-retrovirus elleni vegyületek tesztelését irodalmak írják le. Például Krieg és mtsai (Exp. Cell. Res. 116, 21-29 /1978/) azt találták, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin befolyásolja az FLV-komplex C-tipusú részecskéinek felszabadulását és növeli az A-típusü részecskéinek képződését in vitro vizsgálatok esetén és Ostertag és mtsai (Proc. Nat. Acad. Sei. 71, 4980-85 /1974/) az FLV-vel szembeni vírusellenes aktivitás és sejttoxieitás hiánya alapján megállapították, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin a .DNS vírusok okozta betegségek gyógyászati kezelésében a bróm-dezoxiuridint kedvező eredménnyel helyettesítheti'. Bár De Clerq és mtsai (Bíochem. Pharm. 29, 1849-1851 /1980/) hat évvel később, az ő tesztjüket alkalmazva, megállapították, hogy a 3’-azido-3’-dezoxítimidin egyik vírussal szemben sem rendelkezik észrevehető aktivitással, beleértve a tehénhimlőt, a HSVI-t és a Varicella Zoster Vi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
