197208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxicam származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 197208 10 2. példa 4. példa 10,75 g metil-glükaraint feloldunk 20 g desztillált vízben. Ehhez hozzáadunk 15 g isoxicamot, majd PEG 200-al 100 ml térfogatra feltöltjük. Ezután az elegyet 40 C^on addig melegítjük, amíg minden anyag feloldódik. Lehűlés után az oldatot 0,22 /um-es szűrön keresztül szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Analóg módon készítünk oldatot az alábbi komponensekből: Etil-glükamin 11.29 g Isoxicam 15.0 g PEG 200 ad 100 ml 3. példa 13,1 g raetil-glükamint feloldunk 50 ml desztillált vízben, majd 15,0 g isoxicamot adunk az oldathoz és azt 100 ml-re feltöltjük. Az elegyet keverés közben 80 C'Mg felmelegitjük, amig minden anyag feloldódik. Ezt követően az oldatot 30-40 C“-ra lehűtjük és 0,22 /um pórusnagyságú membránszűrön keresztül szűrjük, majd a szűrt oldatot 1 ml-enként liofilizáló üvegcsékbe töltjük, ezek tartalmát -40 C^-tól -50 C°-ig terjedő hőmérsékleten megfagyasztjuk és ezt követően fagyasztva szárítjuk. Ezekből 1 ml viz hozzáadásával olyan injekciós oldatot lehet készíteni, amely legalább 30 percig tisztán és részecskéktől mentesen marad. Analóg módon állíthatunk elő liofilizátumot az alábbi komponensekből: b) Etil-glükamin 13.10 g Isoxicam 15.0 g c) Etil-glükamin 14.04 g Isoxicam 15.0 g D 10 15 20 25 30 35 40 45 Első lépésként 528,5 g metil-glükamint 1000 g vízben keverés közben oldunk. Ezt az oldatot 667,5 g poli-(etilén-glikol) 200 és 1 136,5 g víz elegyével összekeverjük. A kapott elegyet 70 C^ra melegítjük és 667,5 g Isoxicam-ot adunk hozzá. A hatóanyag feloldódása után az oldatot engedjük szobahamérsékletre lehűlni és leszűrjük. Második lépésként 77 g Carbomer-t (USP 20/NF XV = az NSZK-ban Carbopol 940© védjeggyel forgalmazott termék) szuszpendálunk és szemcsementesre diszpergálunk. Ehhez a diszperzióhoz 238,7 metil-glükamin 600 ml vízben készített oldatát adjuk és annyi ideig keverjük, amig közel tiszta gélt kapunk. Ezt követően az első és a második lépésben előállított anyagokat egymáshoz adjuk, homogénre keverjük, addig, amíg tiszta gélt nem kapunk. Kísérleteket végeztünk az (1) általános képletü oxicam-származékokból és a (II) általános képletű szerves bázis több, mint ekvimoláris mennyiségéből álló vegyületek haladó jellegének demonstrálására. Jellegzetes (I) általános képletű vegyületekként a következő oxicam-származékokat használtuk: a) Isoxicam (R=5-metil-3-izoxazolil-csoport, X, Y=benzil-csoport); b) Sudoxicam (R=2-tiazolilcsoport, X, Y=benzilcsoport; 4 233 299 sz. USA szabadalmi leírás); c) Piroxicam (R=2-piridil-, X, Y-ben-zilcsoport). A) A sók általános oldhatóságának vizsgálatára, vagyis az oxicam-származékok és a (II) általános képletű szerves bázisok ekvimoláris elegyeinek vizsgálatánál a sóképzést a 4 233 299 sz. USA szabadalmi leírás szerint végeztük. Izotóniás oldatok előállításásra megfelelő mennyiségű nátrium-kloridot adtunk az oldószerként használt vízhez. A következő elegyeket készítettük: I. Táblázat a) 0.2%-os só 0.5%-os só 1%-os só Isoxicam-MGA 50.00 mg 125.00 mg 250.00 mg Nátrium-klorid 199.00 mg 161.00 mg 96.00 mg Vízzel kiegészítve 25.00 ml 25.00 ml 25.00 ml b) 0.2%-os só 0.5%-os só 1%-os só Sudoxicam 31.67 mg 79.19 mg 158.37 mg Metil-glükamin 18.32 mg 45.81 mg 91.63 mg Nátrium- klorid 199.00 mg 161.00 mg 97.00 mg Vízzel kiegészítve 25.00 ml 25.00 ml 25.00 ml 6
