197208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxicam származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197208 6 mimellett ezen oldatokból a hatóanyag még 15 hónapos tárolás után sem válik ki. Meglepő még az is, hogy ez a stabilitás alacsonyabb hőmérséklet esetén is teljes mértékben megmarad. A bázisos komponens túlsúlya miatt a kapott oldat pH-ja 9-10 közötti értékre növekszik, a komponensek egymáshoz viszonyított arányától függően. Állatkisréletekben kimutattuk, hogy a parenterális készítményeknél mér viszonylag igen magas pH-érték ellenére ezek az oldatok intramuszkulárisan, intraarteriálisan és intravénásán, de különösen intraartikulárisan beadva kiválóan elviselhetök és szövetizgalmat egyáltalán nem okoznak. Minthogy ezen oldatok viszkozitása 5- -20 mPa.s között van, ami meglehetősen magas érték, azt lehetett várni, hogy emiatt majd bizonyos alkalmazási nezhézségek fognak fellépni. Ez az aggodalom azonban még magas koncentráció esetén sem bizonyult alaposnak. Ezen meglepő tények ellenére sem szabad a báziskomponens részarányát túl magasra venni, mivel a fiziológiai tartományon már kivüleső pH-értékek (pHJfc. 10) esetén szővetizgalmak, sőt szövetkárosodások fellépésével kell számolni. Szerves bázisként különösen alkalmasak a (II) általános képletü vegyületek, ahol R’ 1-4 szénatomos akilcsoport Különösen előnyösek azok a (II) általános képletü vegyületek, melyekben R’ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. A (II) általános képletü vegyületekre példaképpen az alábbi cukoralkoholokat nevezzük meg: N-metil-D-glükamin, N-etil-D-glükamin, N-butil-D-glükamin. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények viszkozitását a lehető legalacsonyabb értéken célszerű tartani. A metil-glükamin (R1 = metilcsoport, n = 4) fiziológiai szempontból teljesen ártalmatlan vegyületként közismert és azt nagyon sokféle gyógyszerkészítményben (így például röntgen-kontrasztanyagokban) kiterjedten alkalmazzák, továbbá a kereskedelemben minden nehézség nélkül beszerezhető. Alacsony viszkozitása miatt jelenleg a metil-glükamin a legalkalmasabb vegyület a (II) általános képletü vegyületek közül. Magától értetődik, hogy a bázisnak szabad állapotban kell lennie a találmány értelmében, továbbá hogy a bázis részarányát növelni kell abban az esetben, ha az oldathoz valamilyen savat adtunk. Szerves oldószerként alapjában véve minden oldószer alkalmas, amely vízzel elegyedik és a parenterális alkalmazási mód vonatkozásában fiziológiailag nem ártalmas. Az ilyen szerves oldószerekre példaképpen a propilénglikolt, a polietilénglikolokat és a folyékony savamidokat, így a dimetil-formamidot és a dimetil-acetamidot nevezzük meg. Különösen előnyős a PEG 200, a PEG 300 és a PEG 400 jelű polietilénglikol, valamint a di-4 metil-acetamid. A PEG 200, 300, 400 stb. jelölés az alkalmazott polietilénglikol átlagos molekulasúlyára utal (Nominal average Molecular Weight; USP szerint). Az oldatokat úgy készítjük el, hogy a hatóanyag kívánt mennyiségét a találmány szerinti bázisfelesleggel és a szerves oldószerrel együtt körülbelül 40-80 C°-ra - előnyösen 60-70 C'M'a - melegítjük és ezt követően önmagában véve ismert módon steril oldatokká dolgozzuk fel. A találmány szerint előállított oldatok magától értetődően nemcsak parenterálisan felhasználható gyógyszerkészítményekbe alkalmasak, hanem azokból kenőcsőket, géleket, szemészeti készítményeket, cseppeket és más folyékony gyógyszerformákat is készíthetünk. A találmány szerint készített oldatok különösen alkalmasak liofilizátumok előállításához. Ebben az esetben a szerves oldószert el lehet hagyni, mivel a liofilizált terméket közvetlenül a felhasználás előtt kell egy alkalmas oldószerben - jelen esetben vízben - -feloldani és a kapott nagy koncentrációjú vizes oldatot kell legfeljebb 60 percen belül felhasználni. így nincs szükség arra, hogy a termék kicsapódás szempontjából különösen stabil legyen. Fagyasztva szárított készítmények előállításánál azonban az 1,35 mól bázisaránynál kevesebbet alkalmazni nem szabad. Injekciós oldatok előállítása esetén a legalkalmasabb bázisarány 1,2 mól és körülbelül 2 mól között van. Amennyiben a találmány szerinti oldatok túl viszkózusak és az a kívánság merül fel, hogy ezt a magas viszkozitást a parenterális alkalmazás érdekében csökkentsük, úgy közvetlenül a beadás előtt ezeket az oldatokat minden további nélkül a szükséges mennyiségű vízzel hígítani lehet anélkül, hogy a hatóanyag kicsapódásával számolni kellene. A liofilizátumok előállítását a legelőnyösebben úgy valósítjuk meg, hogy a hatóanyagot 1,5-2 mól bázissal, megfelelő mennyiségű víz hozzáadása közben 40 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten oldatba visszük. A tiszta oldatot ezután egy 0,22 jum-es membránszűrőn keresztül szűrjük és a szűrletet kis üvegekbe töltjük, ezeket gyorsan megfagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. A fagyasztva szárított szilárd anyag a megfelelő mennyiségű víz hozzáadása után azonnal feloldódik és szerves oldószerek jelenléte nélkül is legalább 30 percig stabilan és tisztán oldatban marad. A jelen találmány ennélfogva az (I) általános képletü .oxicam ‘-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Ezeket a készítményeket az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletü szerves bázisból a hatóanyagra számítva 1 mólnál többet tartalmaznak. A találmány továbbá az (I) általános képletü .oxicam‘-származékokat tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
