197208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxicam származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197208 4 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű .oxicam "-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletű .oxicam'-származékok, ahol R egy heterociklusos csoport, így például piridilcsoportot vagy 5-metil-3- -izoxazolil-csoportot, mig X és Y együtt egy kondenzált aromás gyűrűt, így például benzolgyürűt vagy tioféngyürűt jelent, olyan rosszul oldódnak vízben vagy fiziológiai szempontból nem ártalmas oldószerekben, illetve ilyenek elegyében, hogy az ilyen hatóanyago(ka)t magasabb koncentrációban tartalmazó gyógyszerkészítmények, különösen injekció céljaira alkalmas oldatok eddig nem kerültek kereskedelmi forgalomba. Megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítményeket tehát eddig nem sikerült létrehozni. Az (I) általános képletnek megfelelő .oxicam'-származékok közül például a piroxicam (R = 2-piridilcsoport, X és Y együtt benzolgyűrű) vagy az isoxicam (R = 5-metil-3-izoxazolil-csoport, X és Y együtt benzolgyűrű) rendkívül hatásos gyulladésgátló szer, melyeket eddig csak orálisan lehetett beadni. Az ilyen hatóanyagok közül azokat, melyekben X és Y együtt tioféngyürűt jelent, a Rheumatherapie 3, 1981. 22. oldalán ismertetik. Az ugyancsak ismert sudoxicam nevű hatóanyagot a Chem. Abstr. 88 (17) 121216 a helyen írják le. A hasonló vagy azonos hatásspektrummal rendelkező szerek esetében jól ismert tény, hogy az injekciós helyi kezelés hatása lényegesen gyorsabban fellép és sokkal eredményesebb, mint a perorális szisztemikus kezelésé. Ez különösen igaz a mozgásszervek különféle gyulladásos és fájdalmas megbetegedései esetén. Ezért nagy szükség van az olyan injektálható gyógyszerkészítményekre, melyek valamely .oxicam'-típusú hatóanyagot nagy koncentrációban tartalmaznak. Ez a megállapítás különösen az intraartikuláris alkalmazási módra nézve helytálló, minthogy nem szteroid hatóanyag esetén erre eddig még nem nyílt lehetőség. Az EP-PS 2482 számú szabadalmi leírásból ismertté váltak olyan próbálkozások, melyek segítségével az .oxicam '-származékok oldhatóságát ekvimoláris mennyiségű N-metil-D-glükaminnal végzett sóképzés útján növelik, de ily módon az oldhatóság csak kis mértékben javul. A fentiekben ismertetett probléma megoldására irányuló saját kísérleteink is azt mutatták, hogy az (I) általános képletű, .oxicam'-típusú vegyületek oldhatóságát vízben a 4-helyzetű fenolos hidroxilcsoporton sztöchiometrikus mennyiségű bázissal végzett sóképzés útján javítani lehet ugyan, de ezen sók oldhatósága töményebb oldatok előállításához még mindig nem elegendő és ezen az úton a gyógyszer térfogatának szükséges csökkentését nem lehet elérni. Az (I) általános képletnek megfelelő .oxicam'-származékok esetén a fentieken túlmenően még az oldatok instabilitásénak nehéz problémája is fenéll. Ha az említett vegyületeket vagy sóikat sikerül is oldatba vinni, úgy ezek erősen hajlamosak arra, hogy belőlük már viszonylag rövid idő múlva részecskék válnak ki, vagyis a hatóanyag részben kicsapódik. Injekciós célokra szolgáló oldatok esetében ez természetesen megengedhetetlen. így például az isoxicam nátriumsójának oldhatósága vízben, közvetlenül a só előállítása után: 24 mg/ml, ami azonban 4 hónap múlva körülbelül 5-6 mg/ml értékre csökken és a hatóanyag egy része ennek megfelelően kiválik az oldatból. Káliumsó esetén a kezdeti oldhatóság vízben körülbelül 30 mg/ml, de ez 4 hónap elteltével 20 mg/ml értékre lecsökken. Metil-glükaminnal az isoxicam sztöchiometrikus sóját elő lehet állítani és ebből olyan oldatot lehet készíteni, amely milliliterenként 49 mg hatóanyagot tartalmaz. Ez az oldat azonban nem stabil és abból idővel jelentős mennyiségű hatóanyag újból kiválik. Emellett, sajátos módon, a hatóanyag kiválása az oldatból széles tartományban az oldat koncentrációjától nem függ, úgyhogy az ilyen oldatok még alacsonyabb koncentráció esetén sem alkalmasak parenterális beadásra. Nem vezettek sikerre azok á kísérletek sem, melyekben a sztöchiometrikus sók oldhíitóságát fiziológiai szempontból ártalmatlan szerves oldószerek hozzáadásával kívánták növelni. Ily módon egyrészt az oldhatóságot csak igen mérsékelten lehet fokozni, másrészt a már létrejött oldatból a hatóanyag későbbi kiválását nem sikerült megakadályozni. A jelen találmány célkitűzése ennélfogva .oxicam "-típusú hatóanyagokból - különösen az isoxicamból - magas koncentrációjú és stabil oldatok, illetőleg liofilizátumok készítése, amelyek lehetővé teszik a gyulladásos betegségek hatásos kezelését parenterális és lokális alkalmazással. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületekből viszonylag magas koncentrációjú és több hónapon át stabilan megmaradó oldatokat készíthetünk, ha szerves sók előállításával kapcsolatban ismertté vélt 1:1 sztöchiometrikuB bázisarányt megnöveljük és egyúttal egy fiziológiai szempontból ártalmatlan, vízzel elegyedő szerves oldószert is adunk az oldathoz, körülbelül 5- körülbelül 70 térfogatszázaléknak, előnyösen 10-30 térfogatszázaléknak megfelelő mennyiségben. A bázisarányt előnyösen 1:1,1- 1:2,5 értékre növeljük, a legelőnyösebb értékhatár 1:1,2 és 1:2 között van. Ily módon teljesen váratlanul és a szakemberek által előre nem látható módon sikerült olyan magas koncentrációjú oldatokat előállítani, melyek hatóanyag-tartalma akár 30% is lehet, de előnyösen 10-20% közötti, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
