197203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok kis részecskéi képzésére és mikrokapszulázására
2 197203 3 A jelen találmány tárgya eljárás kis részecskék képzésére és egyidejű kapszulázására olyan vegyületek vizes oldataiból, amelyek oldhatósága egyik pH-n nagyobb, mint egy második pH-n. Az eljárást előnyösen valamilyen könnyen oldódó, kapszulázott, gyógyszerészetileg hatásos vegyület előállítására használjuk. Gyógyszerészeti szempontból nézve, minél kisebb valamely viszonylag oldhatatlan hatóanyag részecskemérete, annál nagyobb az oldódási sebessége, és általában annál nagyobb a biológiai alkalmazhatósága (J.H. Fincher, J. Pharm. Sei., 57, 1825 /1968/). Ilyen célból kis részecskéket szokásosan ömlesztett anyag mechanikai felaprításával vagy kis molekulák vagy ionok aggregálásával képeznek. (D.J. Shaw, .Introduction to Colloid and Surface Chemistry', 3. kiadás, Butterworths, London, 1980, 1. fejezet). A gyógyászati és technikai felhasználásra szolgáló mikrokapszulák előállítását és alkalmazásait kiterjedten tárgyalják (L.A. Luzzi, J. Pharm. Sei., 59, 1367 /1970/; A. Kondo, .Microcapsule Processing and Technology", Marcel Dekker, New York /1979/; J.E. Vandegaer, .Microencapsulation: Processes and Applications', Plenum Press, New York /1976/; J.R. Nixon, .Microencapsulation', Marcel Dekker, New York /1976/; J.A. Bakan and J.L. Anderson, .The Theory and Practice of Industrial Pharmacy'-ban, 2. kiadás, /L. Lachman et al. kiadás/; Lea Í Febiger, Philadelphia, 1976, 420. old.; M.H. Gutcho, .Microcapsules and Microencapsulation Techniques', Noyes Data Corp., New Jersey, /1976/). Felfedeztünk egy módszert, amely magába foglalja egy vegyület kis magrészecskéinek a képzését oldatból és a magrészecskék egyidejű kapszulázását a kapszulázó anyag koacervátumába, ahogy a rendszer pH-ja változik. Ez a valamilyen természetes vagy szintetikus polimerbe való kapszulázási eljárás védi és stabilizálja a hatásos magvegyületet. Az új módszer gyengén savas vagy gyengén bázikus olyan szerves vegyületek kapszulázására, amelyek vízben való oldhatósága egy első pH-tól egy második pH felé haladva csökken, a kővetkezőkből áll: a) az illető vegyület oldása vízben gyengén savas vegyület esetében az emlitett első pH, mégpedig legalább 2 pH-egységgel a vegyület pKa-értéke feletti pH elérésére megfelelő mennyiségű bázis jelenlétében; és gyengén bázisos vegyület esetében a legalább 2 pH-egységgel a vegyület pKa-értéke alatti emlitett első pH elérésére megfelelő mennyiségű sav jelenlétében, valamilyen kapszulázó anyaggal és olyan elektrolittal együtt, amely (kivéve, ha éppen nem elegendő mennyiségben van jelen) képes a kapszulázandó anyaggal koacervátumot képezni anélkül, hogy kölcsönhatásba lépne vele; és b) az oldat keverése és titrálása valamilyen savas vagy bázisos titrálószerrel, amely megfelelő az illető oldat pH-jának az emlitett második pH-ra való csökkentésére vagy emelésére és ezzel egyidejűleg a vegyület kis részecskékként való kicsapására és a kapszulázó anyag koacervátumának képzésére; és c) a kapszulázó anyag gélesítése. A jelen eljárásban a kapszulázó anyag koacervátumképzését a b) titrálási lépés alatti sav vagy bázis adagolása eredményének tulajdonítjuk, amely az eredetileg jelenlévő elektrolittal együtt adva megfelelő további elektrolitot jelent ahhoz, hogy koacervátumképződést okozzon. Egy másik megvalósításban valamilyen alkalmas nedvesítószert vagy felületaktív anyagot, például (cetil-trimetil-ammónium)-bromidot vagy nátrium-lauril-szulfátot is használhatunk az eljárás a) lépésében, és a pH-t, attól függően, hogy a vegyület gyengén savas vagy bázisos-e, a pK» fölé vagy alá állítjuk előnyösen legalább 2 pH-egységgel a pKa alá vagy fölé. Alkalmas olyan gyógyszerészetileg hatásos vegyületek, amelyek oldhatósága vízben egy első pH-tól egy második pH felé haladva csökken, például a következők; bacampicillin, grizeofulvin, indometacin, nátriura-szulfadiazin, eritromicin, teofillin, szalicilsav, acetil-szalicilsav, klórzoxazon, lidokain és alaproclíit. Olyan alkalmas kapszulázó anyag, amely koacervátumot képez, például zselatin (előnyösen B-tipusú, savval kezelt), metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, cellulóz-acetát-fLalát és polivinilpirrolidon. Olyan alkalmas elektrolit, amely hatásos ahhoz, hogy a kapszulázó anyag koacervátum képzését okozza, anélkül hogy kölcsönhatásba lépne vele, például nátrium-szulfát oldat, előnyösen 5-30%-os vizes oldat, amely valamilyen alkalmas társoldószert is tartalmazhat, például körülbelül 0-10 % valamilyen alkoholt. A vegyületet, a kapszulázó anyagot, nedvesitőszert és elektrolitot az a) lépésben körülbelül (0,1—6): (0,1—4):(0,1—10):(0,4—48) arányban kombináljuk. Ha a vegyület gyengén savas, akkor a titrálást a b) lépésben például sósavval vagy ecetsavval végezzük körülbelül 4,3-4,5 pH-ig. Ha a vegyület bázikus, akkor nátrium- vagy kálium-hidroxid használható körülbelül 8-10 pH-ig. Szükség esetén a titrálás alatt a hőmérséklet beállítható. A kapszulázó anyag gélesedése a kapszulázó anyag hideg (5 C°-os) nátrium-szulfát oldattal való kezelésével érhető el. Ha polivinilpirrolidont használunk kapszulázó anyagként, akkor a gélesítés számos más módszerrel is végezhető, például: 1. melegítéssel (60 C°-ra); 2. a gélesítendő elegyhez 0,05-1,0 n sósavoldat (10 ml 0,1 mólos sósavoldat (ml) hozzáadásával; 3. melegítéssel (40-45 C°) és nátrium-szulfát oldat hozzáadásával; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
