197172. lajstromszámú szabadalom • 2,6-bisz (fluor-metil)-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észtereket tartalmazó gyomirtó készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
17 197172 18 37,0 g (0,41 mól) metiltio-acetaldehid és 168 g (0,90 mól) etil-trifluor-acetoacetát elegyéhez keverés közhen hozzáadunk 1,0 ml (0,01 mól) piperidint. A reakcióelegyet 80 °C- ra melegítjük, ekkor exoterm reakció megy végbe, amelynek hatására a hómérséklet 105 °C-ra emelkedik. Az elegyet 90 °C-ra hűtjük és az elegy hőmérsékletét ezen az értéken tartjuk 2 óra hosszat. A hűtött közbenső terméket sztrippeljük, 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk és feleslegben ammóniát buborékoltatunk az oldatba. Exoterm reakció megy végbe és a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. Miután az exoterm reakció végbement, a reakcióhőmérsékletet 60 °C-ra növeljük és ezen az értéken tartjuk 4 óra hosszat. A közbenső terméket sztrippeljük és igy 180,3 g olajat kapunk. 20 g ilyen közbenső teméket 50 ml metilén-kloridban oldva hozzáadunk 20 ml tömény kénsav 100 ml metilén-kloriddal készített és jeges vízzel hűtött oldatához keverés közben 10 °C alatti hőmérsékleten. A kétfázisú reakcióelegy keverését a hozzáadás befejezése után még 5 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 600 ml jég/víz-elegybe öntjük. Alapos keverés után a két fázist szétválasztjuk és a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat egymás után mossuk 600 ml 1%-os nátrium-klorid-oldattal és 600 ml 1%-os nátrium-klorid- és 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, utána magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és sztrippeljük. A folyékony maradékot golyóshűtő alkalmazása mellett desztilláljuk és így 11,8 g olajat kapunk 130-150 °C/0,4 torr nyomáson A terméket HPLC-vel tisztítjuk szilikagélen, eluáló oldatként 10%-os ciklohexános etil-acetátot használunk. Ily módon az oldószer eltávolítása után sárga színű olajat kapunk. Golyós hűtővel való desztillálás után 4,41 g sárga színű olajat kapunk, amely 125- -135 °C/0,08 torr hőmérsékleten forr. Kitermelés 23X. nD25 = 1,4686. Ez az anyag 89X 1,4-dihidro-piridin-izomert és 11X 3,4-dihidro-piridin-izomert tartalmaz. Analízis C15H17F6NO4S képletre Számított: C 42,76; H 4,07; N 3,32X Talált: C 42,72; H 4,24; N 3.07X. 15. példa Dietil-2,6-bisz~(trifluor-metil)-l,4-dihidro-4-fenil-metoxi-metil-3,5-piridin-dikarboxilát előállítása 8,6 g (0,0166 mól) dietil-bisz-(trifluor-metil)-2,6-dihidroxi-4-fenil-metoxi-metil-3,5- 10-piperidin-dikarboxilát, 50 ml toluol és 1,5 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát elegyét viszszafolyatás közben melegítjük 19 óra hosszat és közben a vizet azeotrópos desztillációval eltávolítjuk. A toluolos oldatot egymás után mossuk 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, utána MgSO* felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot golyóshűtő segítségével 2 Hgmm nyomáson desztilláljuk. Az első frakciót (edényhőmérséklet 110-125 °C) elöntjük. A második frakció (edényhőmérséklet 130-140 °C) olajat szolgáltat, amelyet kromatografálunk 500-A szilikagél-oszlopon, az eluálást 5X etil-acetát/ciklohexán-eleggyel végezzük (folyási sebesség 250 ml/perc). Az első frakció (tartózkodási idő 5-9 perc) 2,01 g (25X) kívánt termék. m.25 = 1,4845. Analízis C21H21F6N1OS képletre Számított: C 52,40; H 4,40; N 2,91X Talált: C 52,48; H 4,42; N 2,92% 16. példa Dietil-2,6-bisz-(trifIuor-metil)-l,4-dihidro--4-etil-3,5-piridin-dikarboxilát előállítása (a) Egy 250 ml-es egynyakú lombikba beviszünk 100 - 120 ml tömény kénsavat. A savat jeges-vizes fürdőben hűtjük és keverjük, majd hozzáadunk 2,5 g (0,0058 mól) dietil-2,6-bisz-(trifluor-metil)-4-etil-l,4-dihidroxi- 3,5-piperidin-dikarboxilátot (csak cisz-izomer) és az oldatot 15 percig keverjük. A savas oldatot tört jégre öntjük és etil-éterrel extraháljuk. Az összes szerves anyagot telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 20X etíl-acetát/ciklohexán-eleggyel végezzük. Ily módon 1 g (44,2%) terméket kapunk a dihidroxi-piperidin termékre számítva. no25 = 1,4441. Analízis C15H17F6N1O4 képletre Számított: C 46,27; H 4,37; N 3,59X Talált: C 46,41; H 4,19; N 3,62% (b) (Javított szintézis) 200 ml tömény kénsav és 200 ml metilén-klorid jól kevert elegyéhez hozáadunk 88,5 g (0,208 mól) (a) pontban megadott dihidroxi-piperidin dikarboxilátot (csupán cisz izomer). A reakcióelegyet 45 percig keverjük és utána lassú ütemben 600 g tört jégre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
