197046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parazitaellenes hatású makrolid vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és az ezeket tartalmazó növényvédőszerek
1 197046 2 A találmány tárgya eljárás új parazitaellenes haíásű vegyületek előállítására Streptomyces organizmusok fermentációja útján, A találmány szerinti eljárással új vegyületek állíthatók elő, melyeket S541 antibiotikumoknak neveztünk el, és amelyek egy eddig nem ismertetett mikroorganizmus törzs szabályozott körülmények között végzett tenyésztése útján állíthatók elő. AzS54i antibiotikumok parazitaellenes antsendoparazitikus, antiektoparazitikus, inszekticid, nematocid és akancid hatással rendelkeznek, és a mező- és kerígazdaságban, valamint az állat- és humán gyógyászat területén alkalmazhatók. Ezek a vegyületek további hatásos vegyületek előállításához intermedierként is alkalmazhatók. A vegyületek a továbbiakban leírt módon, fermentációs úton állíthatók elő, és lényegében tisztán nyerhetők ki a megadott módszerekkel. Az S541 antibiotikumok a (II) képlettel jellemezhetők. A (III) képletnek megfelelő hat vegyületet részletesen ismertetjük a későbbiekben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyülcteket bizonyos célokra, például mező- és kert gazdálkodásban vagy állatgyógyászatban elválasztás nélkül alkalmazhatjuk, más célokra azonban, például Iramán gyógyászati célokra célszerű a vegyületekef elválasztani és az egyedi vegyületeket alkalmazni. Az S541 antibiotikumok szilikagélen kromatográfiásan a későbbiekben leírt módon két komponensre választhatók szét. amelyek parazitaellenes, például anti-helmíntikus aktivitással rendelkeznek, és amelyek az UV fluoreszcenciát 254 nm-nél kioltják. Az I komponens Rf értéke 0,70 és 0,75 között vám, a II komponens Rf értéke 0,39 és 0,46 között. Ezeket az értékeket vékony réteg-kroniatográf iával Merck 5735 szilikagél 60 lemezeken, kloroform és etilacetát 3:1 térfogatarányű elegyével eluálva határoztuk meg. Az S541 antibiotikumok 1 és II komponensének előállítása (ahol R2 jelentése metilcsoport, illetve hidrogénatom) képezi a találmány tárgyát. Az 1 és 11 komponensek maguk is tovább finomíthatók, és így hat olyau vegyüleíhez jutunk, amelyek parazitaellenes, például anti-helmintikus hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás a (III) általános képletű vegyületek előállítására, A (Ili) általános képletben R1 jelentése metií-, etil- vagy izopropilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A (III) általános képletű hat vegyületet a követke zőképpen jelöljük: A faktor: R1 = izopnopilcsoport, R2 = hidrogénatom, B faktor: R1 — metilcsoport, R2 = metilcsoport, C faktor: R! =* metilcsoport, R2 =* hidrogénatom, D faktor: R1 *=> etiiesoport, R2 = hidrogénatom. E faktor: R1 — etiiesoport, R2 “ metilcsoport, E faktor: R1 — izopropílcsoport, R2 “ metilcsoport. Ezek közül különösen az A és C faktor előnyös. A B, E és F faktor az I komponenst míg az A, Cés D faktor a 11 komponenst képezi. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek parazitaellenes, például antihelmintikus, így ne natocid, különösen antiendoparazitikus és antiefctoparazitikns hatással rendelkeznek. A vegyületek tehát alkalmasak paraziták, így ektoparaziták és endopaiaziták leküzdésére. Az ektoparaziták és entíoparaziták embereket, és különböző állatokat fertőznek meg, és különösen károsak a tenyésztett állatokra, így sertésekre, birkákra, szarvasmarhára kecskére és baromfíkra, lovakra és más háziállatokra, így kutyára és macskára nézve. A íenyészáüor. lányok parazitás fertőzése, amely anémiához, rosszuhápláltsághoz és tömegveszteséghez vezet, egyik fő tényezője a gazdasági veszteségeknek az egész világon. Az állatokat és/vagy embereket fertőző endopamzíták nemzetségei például Ancylostoma, Ascarid<a, Ascaris, Aspicularis, Bunostonium, Capiílaria, Chabertia. Cooperia, Dictyocaulus, Dirofllaria, Enterobius, Haemonchus, Heterakís, Necator, Nématodirus, Nematospiroides, Nippostrongyhis, Oesophagostom.um, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloídcs, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongyíus, Trinchirrella, Trichuris és Uncinaria. Állatokat és/vagy embereket fertőző ektoparaziták például az ízeltlábú ektoparaziták, így a csípő rovarok, kék és zöld dongólegyek, bolhák, tetvek, atkák, szívó rovarok, kullancsok és más kétszámyű Vártevők. Állatokat és/vagy embereket fertőző ektoparaziták nemzetségei például Ambylomma, Boophilus, Coroptes, Culliphore Dataodex, Damolinia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyalomma, Linognathns, Lucilia, Melophygus, Oestrus, Psorergatcs, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes és Stomoxys. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek mind in vitro, mind in vivő kísérletekben számos endoparazita és ekíoparazita ellen hatásos. Ügy találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen hatásosak parazita nematudák, például Haemonchus contortus, Ostertagia dicumcincta, Trichostrongylus colubiíormis, Dictyocaulus vivipar:s, Cooperia oncophera, Osíertagia ostertagi és Nipposírongylus brazUíensis, valamint atkák, például Sarcoptes sp. és Psoroptes sp. ellen. A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmasak endoparazitás és/vagy ektoparazitás fertőzésben s renvedő állatok és emberek kezelésére. A parazita fajtája a fertőzött szervezettől és a fertőzés helyétől függ. így' például a Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta és a Trichostrongylus colubiíormis általában a birkákat fertőzi, és a gyomorban és a vékonybélben fordul elő, míg a Dictyocaulus viviparus, Cooperia encophore és az Ostertagia ostertagi általában a szarvasmarhát fertőzi, és elsősorban a tüdőben, vékonybélben vagy a gyomorban fordul elő. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy1 a találmány szernti vegyületek fungicid hatással is rendelkeznek, hatásosak például a Candida sp., például Candida albicans és Candida glabrata, valamint élesztők, például a Saccharomyces carlsbergensis ellen. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti vegyük-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
