197032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliészterek előállítására
3 197032 4 kapott tisztított poliészterek polidiszperzitása azonban minden esetben ! ,8 és 2,2 közötti, azaz a legvalószínűbb eloszláshoz (polidiszperzitása 2) közel eső érték. Ezzel az eljárással tehát nem állíthatók elő repnxiukálhatóan 2-nél nagyobb polidiszperzitásií vagy speciális aszimmetrikus vagy több maximumot tartalmazó molekulatömeg-eloszlású poliészterek. Ezzel a módszerrel 10000-néi kisebb M„ értékű poliészterek állandó minőségben és reprodukálható módon nem készíthetők. A találmány szerinti eljárással ezzel szemben bármilyen előre megadott, 20000-nél kisebb M„ értékű és bármilyen előre megadott molekulatömeg-eloszlású poliésztert egyszerűen és rendszerint jó hozammal állíthatunk elő. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a nagyobb mole kulatömegű poliészterek (amelyek rendszerint egyszerűen állíthatók elő és könnyen tisztíthatok) szabályozott hidrolízissel a kívánt kisebb molekulatömegű és a kívánt molekulatömeg-eloszlású poliészterekké alakíthatók. A találmány tárgya tehát eljárás előre megadott, 20000-nél kisebb szám szerinti átlagos molekulatömegű (M„) és 1,4-nél nagyobb polidiszperzitásű 2—6 szénatomos hidroxi-alkánkarbonsav-poliészterek előállítására oly módon, hogy az előállítandó poliészterével azonos kémiai összetételű, de 1,4 és 2,2 közötti polidiszperzitásű poliésztert előkísérletben 2—4 szénatomos alkánkarbonsav vizes oldatával 15 °C és a reakcíóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hidrolizálunk, a reakcíóelegy bői időről időre mintát veszünk, meghatározzuk a minta M„ ' értékét, majd az 1 /Mr, hányadost az ide függvényében grafikusan ábrázoljuk, és a kapott görbéből az 1/M„— l/M“-~Kt egyenlet alapján — az egyenletben M„ az előállítandó poliészter szám szerinti átlagos molekulatömegét és MS a kiindulási poliészter szám szerinti átlagos molekulatömegét jelenti inéretkizárásos kromatográfiával meghatározva, K pedig az előkfsérlet adatainak felhasználásával meghatározott kalibrációs állandót jelent — kiszámítjuk a hidrolízis t időszükségletét, majd a kiindulási 1,4 és 2,2 közötti polidiszperzitásű poliésztert az előkfsérlet hőmérsékletén 32. előkísérletben meghatározott t ideig 2—4 szénatomos alkánkarbonsav vizes oldatával hidrolizáljuk. Minthogy a poliészter hidrolízisének sebessége a hőmérséklettől függ, és a hidrolízis magasabb hőmérsékleten lényegesen gyorsabban zajlik le, mint szobahőmérsékleten, a találmány szerint a hidrolízist előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, ekkor szabályozhatjuk ugyanis a legpontosabban a termék molekulatömegét. Ha a termék molekulatömege szempontjából nagyobb tűréshatárok is elfogadhatók, a reakció meggyorsítása céljából a hidrolízist magasabb hőmérsékleteken — például a felhasznált vizes sav forráspontján — is végezhetjük. A kalibrációs előkísérletet a következőképpen végezzük: Az adott kiindulási poliésztert adott arányban összekeverjük az adott savval, az adott hőmérsékleten végrehajtjuk a reakciót, eközben a reakcióelegyből időről időre mintát veszünk, az egyes mintákban meghatározzuk a poliészter Mn értékét, majd az 1 /M„ hányadost az idő függvényében grafikusan ábrázoljuk. Egyenest kapunk, amiből meghatározhatjuk azokat a t időpontokat, amelyek az adott reakciókörülmények (kiindulási anyag, hőmérséklet és koncentrációviszonyok) között egy-egy előre kiválasztott M„ érték eléréséhez szükségesek. A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható a hatóanyagként polipeptideket tartalmazó, szabályozott hatóanyag-felszabadulásű gyógyszerkészítmények előállításához szükséges politejsav és poli(tejsav-ko-glikolsav) előállítására. Az ilyen típusú polimerek előállításához savként célszerűen ecetsavat alkalmazunk. A kiindulási poliészter átlagos molekulatömege (M”) jellemzően 10000 és 100000 közötti érték lehet. Az ecetsavas űdrolízist rendszerint körülbelül 0,5—4 órán át az. elegy forráspontján végezzük. Ekkor 5000 és 30000 közötti átlagos molekulaíömcgű (M„) poliésztereket kapunk. A reakciót szobahőmérsékleten s végezhetjük; ekkor a reakció néhány hetet is génybe vehet. Ha a kiindulási poliészter polidiszperzitása 2 körüli érték, ami a molekulatípusok statisztikailag egvalószínűbb eloszlásának felel meg. a termék polidiszperzitása lényegében változatlan marad, hidroíitikus bomlás ugyanis véletlenszerű folyama,. \ hidrolízis megfelelő szabályozásával azonban a érmék polidiszperzitását is szabályozhatjuk, és így előre meghatározott polidiszperzitásű termékeké: állíthatunk elő. Ezt például úgy érhetjük el, hogy ' kiindulási poliészter vizes savval készített, szobahőmérsékletű oldatát a beadagolt oldat fonását lehe tővé tevő hőmérsékletre felfűíött reakcióedénybe idagoljuk. A poliészter a vizes savoldatban szobahőmérsékleten elhanyagolhatóan lassú ütemben hidroüzál, mihelyt azonban az oldat bejut az előre: ‘elfúlóit rcakcióedénybe, a hidrolízis igen nagy mértékben felgyorsul. így a vizes savas poliészteroídat beadagolási sebességének változtatásával gyakorlatilag tetszés szerint változtathatjuk a termék polidiszperzitását, illetve molekulatömeg-eloszlását. így például ha a vizes savas poliészteroldatot előre meghatározott t ideig állandó sebességgel adagoljuk be, 2,5-nél nagyobb polidiszperzitásű terméket kapunk, amelynek molekulatömeg-eloszlása aszimmetrikus, és az eloszlási görbén a kis molektsiatömegű tartományban hosszú nyúlvány észlelhető. Ezzel szemben ha a vizes savas políészteroldatot előre meghatározott t ideig egyre növekvő sebességgel adagoljuk be a felfűtött reakcióedénybe, igen széles molekulatömeg-eloszlású terméket kapunk, amelynek polidiszperzitása ebben az esetben is 2,5-nél nagyobb érték. Azokat a poliészter termékeket, amelyek molekulatömeg-eloszlási görbéjén több maximum észlelhető, úgy állíthatjuk elő, hogy a vizes savas poliészteroldatot két vagy több részletben, időben egymástól elválasztva adagoljuk be a feli ütött reakcióedénybe. Az egyes maximumokhoz tartozó molekulatömeget a fentiek szerint szabályozhatjuk. Ha kis (például 1,5-nél kisebb) polidiszperzitásű kis molekulatömegű poliésztert kívánunk előállítani, hasonlóan kis polidiszperzitásű poliészterből keli kiindulnunk. Miként már korábban közöltük, a körülbelül 10 000-nél nagyobb Mn értékű poliészte5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
