197032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliészterek előállítására
1 197032 A találmány tárgya eljárás poliészterek előállítására. A találmány szerinti eljárással előre meghatározott molekulatömegű és molekulatömeg-eloszlású, illetve polidiszperzitású poliésztereket állítunk elő. Ismert;, hogy különböző poliészterek az emberi és állati szervezetben biológiai úton lebonthatók. Ezek az anyagok a humán- és állatgyógyászatban például a szervezetben felszívódó sebészeti fonalak, implantációs készítmények és protézisek előállítására, továbbá a nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállításában hordozóanyagokként alkalmazhatók. Ilyen ismert poliészterek például a hidroxi-karbonsavakból, így tejsavból, glikolsavbd! és 3-hidroxi-vajsavból, valamint a laktonokból, így laktidból, glikolídból és E-kaprolaktonbői képezett homopoliészterek, köztük a 3 297033 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett polig’ikoisavak és a 3 773919 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett politejsavak, és két különböző típusú fenti monomerből képezett kopoliészterek, elsősorban a poii(tejsavko-glikolsav)-ak és a poli(laklid-ko-gliko!íd)-ok. A humán- és állatgyógyászati célokra felhasználható, biológiailag lebontható poliészterekkel szemben szigorú tisztaságú, toxikológiai és tolerálhatósági követelményeket támasztanak. Ezeknek az anyagoknak állandó minőségűeknek kell lenniük, és nem tartalmazhatnak kis molekulatömegű szennyezőanyagokat. Ismert az is, hogy a nyújtott hatőanyag-felszabadulásü gyógyászati készítmények előállításában hordozóanyagokként felhasznált poliészterek molekulatömege és polidiszperzitása döntően befolyásolja a hatóanyag felszabadulásának módját és ütemét. (Pulidiszpcrzitáson a molekulatömeg tömeg szerinti átlagának [Mw] és szám szerinti átlagának [M„] hányadosát értjük; ez a hányados az adott polimer moiekulaméret-eloszlására jellemző érték.) A jelenlegi ismeretek szerint meghatározott raolekulacömegű és polidiszperzitású, biológiailag lebontható poliésztereket csak nagy nehézségek árán vagy egyáltalán nem lehet reprodukálhatóan és jó hozammal előállítani. Különösen érvényes ez a 15 000-nél kisebb M* értékiT poliészterekre Noha a biológiailag lebontható poliészterek előállítására igen sokféle eljárásmód ismert, ezek egyike sem teszi lehetővé a termék polidiszperzitásának szabályozását, sőt esetenként a tisztított poliészter molekulatömege sem szabályozható. így például a tejsav és/vagy giikolsav alapú, viszonylag kis molekula tömegű (például 10000-né! kisebb M, értékű) homo- és ko-poliészterek a megfelelő hidroxi-karbonsav(ak) polikondenzációs polimerizációjávaí állíthatók elő. Az így képződött termékek azonban a tapasztalat szerint jelentős mennyiségű kis molekulatömegű polimert és polinerizálatlan monomert tartalmaznak, amelyek csak nehezen távolíthatók el. így például ha DL-tejsavat 3 órán át nitrogén atmoszférában 200 °C-on tartanak, 8 cmVg viszkozitású termék képződik (a viszkozitás 1 tömeg%-os kloroformos oldatban, 25 “C- on mért érték). Ez a termék polimert, rcagálatlan tejsavat és a DL-tejsav monomer gyűrűzárásos dimerizáíddásával képződött DL-laktidot tartalmaz. A termékből a DLIaktid Igen kis nyomáson végzett kezeléssel nem távolítható el megfelelő mértékben, mert noha a DL-lakiid főtömege a kezdés hatására eltávozik, a már kialakult polimer tovább polimerizálódik, és a termék viszkozitása 12 dl/gm nő. Ez a viszkozitásnövekedés azt jelenti, bogy a nyers állapotban körülbelül 3500 Mw értékű polimer Mw értéke a kezelés hatására körülbelül 6000- re nő. Nyilvánvaló, hogy ezzel a módszerrel nem szabályozható pontosan a képződött termék molekulatömege. A polimer termék kicsapásán alapuló, a korábban idézett szabadalmi leírásokban közölt más ismert tisztítási módszerekkel sem állíthatók elő a kívánt tulajdonságokkal rendelkező poliészterek. A polimerek egyik ismert tisztítási módszere az, hogy a polimer oldatát fölöslegben vett, a nagyobb molekulalömegű polimer frakciót nem oldó folyadék hoz adják. Ezzel az eljárással a polimer frakciók elkülöníthetők egymástól; ugyanis a nagyobb molekulatömegű polimer kiválik, míg a kisebb molekulatömegű polimer oldatban vagy diszperzióban marad. Ezzel az eljárással azonban a 10000-né! kisebb molekulatömegű polimerek csak kis hozammal különíthetők el, és — a nagyobb molekulatömegű frakció szelektív kicsapása miatt — olyan polimer terméket is kapunk, amelynek átlagos molekulatömege lényegesen meghaladja a kiindulási nyers polimerét. így például ha Dl-laktidot szerves ónvegyület katalizátor és a termék molekulatömegének szabályozása céljából beadagolt DL-tejsav láncletörő szer jelenlétében gyűnfnyitásos pciímerizációnak vetnek alá, olyan nyers po!i-(DL-laktid)-ot kapnak, amelynek viszkozitása (t tömeg/tér fogat %-os kloroformos oldatban, 25 °C on mérve) 10,8 cmVg, M» értéke 5500 és M„ értéke 2400, polídiszperzitása tehát 2,3. Ezt a nyers poliésztert ecetsavban oldják, és az oldatot erélyes keverés közben metanolhoz adják, ami a nagyobb molekulatömegű poíí(DL-laktid) frakciót nem oldja. Az így kapott tisztított polimer viszkozitása (a fenti körülmények között mérve) 16 crnVg, M* értéke 10 370 és M„ értéke 83,40, polidiszperzitása tehát 1,24. Ezzel a tisztítási módszerrel a tisztított tennék csak kis hozammal különíthető el, és a tisztított termék molekulatömeg-értékei nagymértékben eltérnek a kiindulási nyers termékétől. Nyilvánvaló, hogy ezzel az eljárással nem állíthatók elő előre meghatározott molekulatömegű ás polidiszperzitású poliészterek. Ismert, hogy a megfelelő dimerek (DL-, L- vagy D-laktid vagy -glikolid) katalizátorok jelenlétében végrehajtott gyűrűnyitásos polimerizációjávaí nagy molekulatömegű tejsav és/vagy glikolsav-homovagy -kopoliészterek állíthatók elő. Ezzel az eljárással, megfelelő láncátadó vagy láncletörő anyagok felhasználásával az előzőnél kisebb, szabályozott molekulatömegű poliészterek is előállíthatók, kicsapásos módszerekkel azonban a kapott termékből nehezen vagy egyáltalán nem különíthetők el körülbelül 10000-nél kisebb, állandó ruolekuiatömegű, tisztított poliészter frakciók. Ezek a közepes—nagy molekulatömegű poliészterek kicsapásos módszerekkel megfelelően tisztíthatok, az így 5 10 15 20 25 3D 35 40 45 50 55 60 65 2
