197030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexapeptidek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197 033 4 melyek a reakció belcjeztével könnyen eltávolíthatók, például hidrolízissel vagy redukcióval. így például egy karboxil - csoportot hatékonyan védhetünk például metanollal, etanollal, tere - butanollal, benzíl - alkohollal vagy p - nitrobenzil - alkohollal való észterezéssel. Az amino-csoport védőcsoportjaiként általában savcsoportokat alkalmazhatunk, például egy alifás, aromás, aralifás vagy heterociklikus karbonsavból, mint például ecetsavból, benzoésavból vagy piridin-karbonsavból származó savcsoportot, vagy egy szénsavból származó savcsoportot, mint például etoxi - karbonil-, benziloxi - karbonil-, t - butoxi - karbonil- vagy p - metoxi - benziloxi - karbonil - csoport vagy szulfonsavból származó csoportot, mint például benzolszulfonil- vagy p - toluol - szulfonil - csoportot, de más csoportot is, például szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy araiki]-csoportot, például benzil- és trifenil - metil - csoportot vagy olyan csoportokat, mint például az orto - nitrofcnil - szulfenil és 2 - benzoil - 1 - metil - vinil - csoport. Ajánlatos a lizin e - amino- és az arginin guanidin-csoportját védeni. Általánosan használt védőcsoportok a lizin számára a tere - butoxi - karbonil- vagy a tozil-csoport, az arginin számára a nitro- vagy 4 - metoxi - benzolszulfonil - csoport. A védőcsoportokat különböző hagyományos módszerek segítségével hasíthatjuk le, a módszert a kérdéses csoport jellegétől függően kell megválasztani. Például alkalmazhatunk trifluor-ecetsavat vagy enyhe redukciót, mint például palládium katalizátoron való hidrogénezés, vagy jégecetben hidrogén-bromiddal való lehasítást. Az (I) általános képlett! peptideket, mely képletben Metx jelentése a metionil - szulfoxid - aminosav - gyöke, a megfelelő metionil - pepiidből enyhe oxidációval, mint például híg hidrogén - peroxiddal vagy egy per-savval való oxidációval állítható elő önmagában ismert módon. Ilyen oxidáció az S- és R-szulfoxidok keverékét eredményezi, mely keverék az egyes diasztereoizomerckre önmagában ismert módszerekkel választható szét, például szelektív kristályosítással. Metionon-S- vagy R-szulfoxidot hasz.,_.va a peptid-szintézis folyamán, az egyes diasztereoizomereket közvetlenül is megkaphatjuk. Az (1) általános képletű szulfon-peptideket, mely képletben Metx metionil-szulfonsav gyökét jelenti, a megfelelő (I) általános képletű metionil-peptid oxidálásávaí vagy metionin-szulfonnak a peptidszintézisben való használatával állíthatjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a peptidet a kívánt savas közegből közvetlenül nyerjük ki, vagy a kapott peptidet egy savval, mint például sósavval, hidrogén - bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval, borkősawal, citromsavval, poliglutamilsawal, karboxi - metil - cellulózzal reagáltatjuk. Mint azt már a fentiekben említettük, a találmány szerinti hexapeptidek neuroleptikus tulajdonsággal rendelkeznek, amely lehetővé teszi skizofrénia kezelésére való felhasználásukat. A találmány szerinti hexapeptideket parenteráliom, szublinguálisan, intranazálisan, rcktálisan vagy orálisan adagolhatjuk. Ezek közül a parenterális és intranazális kezelés e legelőnyösebb, mivel így a legnagyobb a felszívódott peptid mennyisége. Ezért a peptideket előnyösen gyögyászatilag alkalmas, a peptid parenterális vagy intranazális adagolását lehetővé tevő segédanyagokkal keverjük össze, így oldatokat, szuszpenziókat (melyeket mikrokapszu- 5 lázás útján is nyerhetünk), emulziókat, spray-ket kapunk. Megfelelő segédanyagokkal összekeverve a találmány szerinti peptidek olyan formában is alkalmazhatók, amely alkalmas orális kezelésre, mint ^ például tabletták, drazsék. A találmány szerinti peptidek kúpkészítményekben is alkalmazhatók. A találmány szerinti peptideket előnyösen 1 pg — 5 mg/testsúly kg napi mennyiségben adagolhatjuk parenterális kezelés esetén. Emberek esetén az ajánlott napi dózis 0,3—30 mg, előnyösen 1—10 ' mg között van. Intranazális és rektális kezelés esetén a napi dózis az előző 10—10ü-szorosa, orális kezelés esetén 100—1000-szerese. A kiviteli példákban és a leírásban a következő rövidítéseket alkalmaztuk: 20 1 Ahol a találmány szerinti peptid konfigurációját nem említjük, az L-konfigurációt értjük. II. A következő rövidítéseket alkalmaztuk a védő vagy aktiváló-csoportok jelölésére: 25 30 Boc tBv Me ONp Z Fmoc Ac terc-butoxi-karbonil-csoport terc-butil-csoport metil-csoport p-nitro-fenoxi-csoport benzil-oxi-karbonil-csoport 9-fluorenil-metoxi-karbo túleső port acetil-cső port. Az oldószerek és reagensek jelölésére a következő rövidítéseket használtuk: Te EtOH 40 Bi OH P> HO Ac EtOAc tBuOH 45 DMF DCC DCU TEA Wa 50 toluol etanol butanol piridin ecetsav etil-acetát terc-butanol dimetil-formamid diciklohexil-karbodiimid d iciklohexil-karbamid trifluor-ecetsav víz N-hidroxi-benztriazol IV. Az amínosavak jelölésére a következő rövi dítéseket használtuk: 55 Met -Met(O) -Met(02) -í he -60 I,ys = (ily — Arg -Ala — p-Ala = 65 Val = mctionil-csoport metionil-szulfoxid-csoport metionil-szulfon-csoport fenil-alanil-csoport lizil-csoport glicil-csoort arginil-csoport alanil-csoport ß-alanil-csoport valil-csoport 3
