197030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexapeptidek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 197 030 2 A találmány tárgya eljárás új hexapeptidek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Részletesebben a találmány olyan, teljesen új osztályba sorolható hexapeptidekre vonatkozik, melyek neuroleptikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Az új peptidek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik az (I) általános képlettel H - Gly - Gly - L - Phe - L - Met, - Q - Phe - OW (1) jellemezhetők, mely képletben Met,jelentése metionil-, metionil-szulfoxid- vagy metionil-szulfon-csoport, és Q jelentése lizil- vagy arginil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a Q amínosav-gyök és a C-terminális fcniialanil-csoport egyike D-konfigurációjú, míg a másik L-konfigurációjú. A találmány szerinti peptidek közül azok előnyösek, melyek (I) általános képletében Q jelentése D-lizil-csoport. Az (I) általános képletű bexapeptideket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely Z - Gly - Gly - L - Phe - L - Met, - Q1 - Phe - Y (II) általános képletű pepiidből — a képletben Met, jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z jelentése hidrogénatom vagy N-védőcsoporttal védett aminocsoport, Q1 jelentése azonos Q korábban megadott jelentésével, de járulékosan az eaminorészen védett lizil- vagy guanidil-részen védett arginil-csoportot is jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy a Q1 aminosav-gyök és a C-terminális fenii-alanil-csoport egyike D-konfigurációjú, míg a másik L-konfigurációjú, és Y jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport vagy eltávolítása után hidroxilcsoportot eredményező gyanta, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése gyantától eltérő, akkor Z, Q! és Y közül legalább az egyik védőcsoportoí jelent vagy tartalmaz — a védőcsoportot vagy -csoportokat és/vagy a gyantát eltávolítjuk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű hexapeptidet egy megfelelő szulfoxiddá vagy szuifonná alakítunk oxidáiószerrel és/vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk savval. A találmány szerinti (I) általános képletű hexapeptideknek megfelelő védett peptideket a peptídkémiában szokásos módon állíthatjuk elő. A legál talánosabb módszer a találmány szerint védett pepíidek előállítására a peptidben jelenlevő aminosavak kondenzációval történő kapcsolása homogén vagy ún. szilárd fázisban. A homogén fázisú kondenzáció a következő módon hajtható végre: a) egy szabad karboxil-csoportot és védett egyéb csoportokat tartalmazó vegyületet (aminosav vagy peptid) egy szabad anúno-csoportot és egyéb védett reaktív csoportokat tartalmazó vegyülettel (peptiddel vagy aminnal) reagáltatjuk egy kondenzáló ágens jelenlétében, b) egy aktivált karboxil-csoportot és adott esetben más védett reaktív csoportokat tartalmazó vegyületet (aminosavat vagy peptidet) egy szabad anúno-csoportot és adott esetben más védett reaktív csoportokat tartalmazó vegyülettel (aminosav, peptid vagy amin) kondenzáltjuk, és c) egy szabad karboxil-csoportot tartalmazó és más védeti csoportokat tartalmazó vegyületet (aminosavat vagy pepiidet egy aktivált amino-csoportot és adott esetben más, védett reaktív csoportokat tartalmazó vegyülettel (aminosavval, peptiddel vagy aminnal) kondenzáltjuk, majd kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A karboxil-csoport aktivitása inter alia is lejátszódhat a karboxil-csoportnak savhalogeniddé, aziddá, anhidriddé, imidazoliddá vagy aktivált észté né, mint N - hidroxi - szukcinimiddá, N - hidroxi- benztriazollá, p - bcnztriazollá vagy p - nitrofenil- észterré való átalakításával. Az amino - csoportot foszfit - amiddá való átalakítással vagy a „íoszforazo” módszer segítségével aktiválhatjuk. A legáltalánosabban használt módszerek a fenti kondenzációs módszerek végrehajtására a karbodi imid-módszer, az az id módszer, a kevert anhidri des módszer és az aktivált észterek módszere, min? ezt „The Peptides” c. könyv 1. kötete Schröder, E. Löbke, K. (1965, Academic Press) leírja. Az (1) általános képletű vegyületek Merrifielc „szilárd fázisú” módszerével [J. Am. Chem. Soc 85, 2149 (1963)] is előállíthatok. A peptidek aminasavainak. kapcsolása a karboxi-tcrminális oldalról kezdődik. Ezért egy szilárd hordozó (gyanta) alkalmazása szükséges, amelyen a reaktív csopor tok jelen vannak, vagy amelyhez ezek a csoportok kapcsolhatók. Ilyen hordozó lehet például a reaktív klórmetíl - csoportokat tartalmazó sztirol- vagy divinil - benzol vagy egy hidroxi - metil- vagy benzii- amin - csoportok révén reaktívvá tett polimer hordozó. Ha például klór - metil - csoportokat tartalmazd 1 ordozót alkalmazunk, az első a - amino - védett í minosav hordozóhoz való kapcsolása egy észté. 1 ötcsen keresztül valósul meg. Az (1) általános lépletű vegyületek szintézisében ez a reakció : következőt eredményezi: Phe R-N~CH-C-0~~CH2— szilárd hordozó H | || ch2 o I 0 rhol R jelentése a - amino - védőcsoport. Az R csoport eltávolítása után az így képződül! x - amino - védett aminosav (például lizin, mely nek az e - amino - csoportja szintén védett) kapcsolható egy kondenzációs reakcióban, és az a - amino - csoportról a védőcsoport eltávolítása után a következő aminosav kapcsolható hozzá stb. A kívánt aminosav szekvencia szintézise után a peptidet folyékony hidrogén-fluorid, trifluoro-metánszulfonsav vagy triíiuor-ecetsavban oldott metánszulfonsav segítségével szabadítjuk fel a horde zóról. A peptidet úgy is eltávolíthatjuk a hordozóról, hogy egy rövid szénláncú alkohollal, előnyösen metanollal vagy etanollal észterezzük, amikor is a pepiidnek egy rövid szénláncú alkil-észtere képződik közvetlenül. Hasonlóképpen ammóniával való lehasítás is amidet eredményez. A kondenzációs reakcióban részt nem vevő csoportok hatékonyan védhetők olyan csoportokkal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
