197025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-benzoiloxi-pregnén-származékok előállítására
5 197 025 6 bcnzoát és az 5 - pregnén - 3ß,2l - diói - 20 - on - 21 - benzoát keveréke, a 2. példa szerinti módon acilezzük. Hozam: 3,97 g; op.: 159—160 °C. A termék azonos a 2. példa szerint előállított termékkel. 4. példa (a találmány szerinti eljárást követő utólagos lépés) 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on Az 1. példa szerint előállított 5 g nyersterméket, mely az 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on - 21 - benzoát és az 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on - 21 - benzoát keveréke, 200 ml metii-alkoholban szuszpcndáljuk és 15 g kálium - hidrogén - karbonát 28 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet három órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a párlási maradékot 300 ml vízzel felvesszük. A terméket háromszor 150 ml diklór - metánnal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, majd szárítás után bepároljuk. 3,07 g habszerű maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk (eluensként 8:1:1 arányú benzol:etilacetát: aceton elegyet használunk). 2,24 g kristályos cím szerinti terméket kapunk, amely 174—176 °C-on olvad. [a]D= +9” (c—1, kloroformban) 5. példa 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on - 3,21 - diacetát A 4. példa szerint előállított 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on 1 g-ját (3 mM) 10 ml ecetsav és 2 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk, 0,1 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten öt órán át keverjük. Ezután 100 ml jeges vízbe öntjük, a leváló csapadékot szűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után 1,24 g cím szerinti terméket kapunk, amely metanolból átkristályosílva 167—168 °C-on olvad. Hozam: 99%. [a]„== +24,1° (c=0,5, kloroformban) 6. példa 21 - benzoiloxi - 4 - pregnén - 3,20 - dión - 3 - etilénditioacetál 9,6 g (18,8 mM) 20 - benzoilamino - 21 - hidroxi - 4,17 - pregnadién - 3 - on - 3 - etilénditioacetálból kiindulva mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a nyers terméket nem kromatografáljuk. így 6,96 g (72%) cím szerinti terméket kapunk, mely ctil-acctátból átkristályosítva 179—181 °C-on olvad. [a]D= +192,8°(c=ü,5, kloroformban) A példa kiindulási anyagául szolgáló 20 - benzoilamino - 21 - hidroxi - 4,17 - pregnadién - 3 - on- 3 - etilénditi xicctált például az alábbi módon állíthatjuk elő: a) lépés 17 - (2’ - Fe il - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4 - ilidén) - 4 - andrtsztén - 3 - on - etilénditioacetál 60 ml tetrahil rofuránhoz 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten 30 jierc alatt 13,6 ml (123 mM) titánletraklorid 25 ml széntelrakloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután változatlan hőmérsékleten 7,47 g (20,6 mM) 4 - androsztén - 3,17 - dión - 3 - etilénditioacetál [J. R. Williams, G. M. Sarkisian: Synthesis, 32 (1974)], valamint 3,7 g (23 mM) 2 - fenil - 2 - oxazolin - 5 - on 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk a reakcióé légyhez, majd negyedóra múlva 2() ml piridint csepegtetünk be 2 órán keresztül. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 óra múlva 200 ml jeges konyhasóoldattal elbontjuk. A terméket háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist konyhasóoldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos terméket 600 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, 96:4 arányú benzol - aceton - eleggyel kromatografáljuk. Az oszlopravitel előtt a termék egy része kristályosán kiválik (2,22 g, op.: 266—267 °C). Ez, az adott rendszerben apolárisabb geometriai izomer nagyobb részét teszi ki. Az oszlopról az izomerkeveréket egyetlen frakcióként szedjük le. Bcpárolva 4,87 g terméket kapunk: op.: 217—219 °C. Együttes hozam: 68%. b) lépés 20 - Benzoilamino - 4,17 - pregnadién - 3 - on - etilénditioacetál - 21 - sav - metil - észter 0,39 g fémnátriumból és 50 ml metanolból készült nátrium - metilát - oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben az előző a) lépés szerint előállított 17 - (2’ - fenil - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - ilidén) - 4 - androsztén - 3 - on - etilénditioacetál 7,10 g-ját (14 mM) adagoljuk. A keletkező szuszpenzióhoz 40 ml tetrahidrofuránt adunk. A reakció során az anyag beoldódik. Másfél óra elteltével a reakcióelegyet 1800 ml vízbe öntjük és a kivált kristályos anyagot szűrjük. A még nedves terméket etil-acetátban oldjuk, vízzel semlegesre mossuk, az oldatot magnézium-szulfáton szántjuk, majd bepá roljuk. 7,56 g habszerű maradékot kapunk, amely izpropil-éteres kezelésre átkristályosodik. Hozam: 7,00 g (93%) op.: 144—146 “C (Z/E izomerek keveréke). c) lépés 20 - benzoilamino - 21 - hidroxi - 4,17 - pregnadién - 3 - on - etilénditioacetál Az előző b) lépés szerint előállított 20 - benzoilamino - 4,17 - pregnadién - 3 - on - etilénditioace-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 50 60 65 4
