197023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicin-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményewk előállítására
3 1 ve gyű let ei a 11-szánatom hidroxilcsoportját tartalmazzák a (6) általános képlet szerint: Kitchell és Gerzon munkássága nyomán Maier és mások úgy találták, hogy az alifás aldehidek egy még szélesebb köre nem Schiff-bázist képez, hanem oxazinszármazékokat (lásd a 4 048 306 számú USA-beli szabadalmi leírást). Fontos megjegyezni, hogy az oxazin származékok inertek voltak standard redukálószerekkel szemben az ezen kutatók által használt általános körülmények között. így ezen találmány előtt a korábban ismert módszerekkel alkilszármazékokat eritromicil-amin és alifás aldehidek reakciójával általában nem lehetett előállítani. Találmányunk általános megoldást ad eritromicil-amin és alifás aldehidek reakciójával keletkező alkilszármazékok előállítására. A megoldás kulcskérdése a reakció során a pH ellenőrzése, vagy egy korábbi reakcióban előállított és függetlenül izolált oxazin származék vagy pedig a reakcióban in situ képződő vagy nem képződő, de nem izolált oxazin felhasználásával. így akár egy már előállított oxazint, akár eritromicil-amin-aldehid keveréket kezelünk egy körülbelül 4-6 pH közötti tartományban redukálószerekkel, például nátrium-bórhidriddei vagy nátrium-ciano-bórhidriddel, a megfelelő N-alkil-származékokat nyerjük, tetszőleges alifás aldehid alkalmazása esetén is. Felismertük továbbá, hogy mind az oxazin, mind az eritromicil-amin-aldehid addukt esetében a fenti kémiai átalakulás katalitikus hidrogénezéssel is véghezvihető. Ezekkel az új eljárásokkal számos olyan eritromicil-amin származék, melyeket korábban nem lehetett kinyerni, előállíthatóvá vált. Az ezen eljárásokkal előállítható új származékokat az (1) általános képlet foglalja össze. A találmány szerinti első eljárás kivitelezésénél a kulcskérdés a pH kontrollálása, így az eritromicilamin és az alifás aldehid reakciójában valamilyen mértékben képződő Schiff-bázis intermedier redukálószerekkel a megfelelő alkil-származékokká redukálható. A reakciókörülmények tehát olyanok legyenek, hogy lehetővé tegyék vagy elősegítsék az oxazint, Schiff-bázist és disszociált kiinduló anyagokat tartalmazó egyensúlyi rendszerbe a Schiffbázis jelenlétét. A pH kontroll legelőnyösebben redukálószerek jelenlétében valósítható meg úgy, hogy a képződő Schiff-bázis azonnal a megfelelő N-alkil-származékká redukálható, így az egyensúly állandóan a kívánt termék irányába van eltolva. A pH kontrollálása standard módon, történhet, a reakcióelegy kívánt pH-jának beállítása céljából, például savak, bázisok vagy pufferoldatok hozzáadásával, standard módszerek, mint pH-mérő vagy indikátorpapír alkalmazásával. A reakció lefutása szintén standard módszerekkel, például vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) vagy nagy teljesítményű folyadékkromatográíiával (HPLC) követhető a reakció befejeztéig. A termék izolálására szintén standard módszerek szolgálhatnak, ideértve többek között az extrakciót, csapadékképzést, kristályosítást és/vagy a kromatográfiás eljárásokat. A találmány szerinti második eljárás során általában valamilyen hordozóra, például csontszénre felvitt katalizátorok, mint például palládium, platina és nikkel segítségéve! hidrogénezünk. A hidrogénezést előnyösen olyan oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében végezzük, melyben a reakció-4 partnerek oldhatóak. Kisebb nyomás, például 0,1—5 MPa alkalmazható a reakció során. A ténylegesen használt nyomás mértéke az egyéb tényezők, például az alkalmazott katalizátor függvényében változhat. Bár a reakció során különböző hőmérsékletek alkalmazhatók, úgy találtuk, hogy a reduktív alkilezés szelektívebb, ha a hidrogénezést magasabb hőmérsékleten, kb. 80—150 *C között visszük végbe. Felismertük továbbá, hogy a metilén-hidat tartalmazó (2) általános képletű vegyületek reduktív eljárások, mint például a korábban ismertetett eljárás alkalmazásával tercier aminok képződése közben felnyithatók, eljárást adva így az eritromicil-amin korábban ismertetett tercier-amin-származékainak előállítására. Találmányunk alapját képezi végül az a felismerés, hogy lehetséges az eritromicil-amin ciklizálása dialdchidekke! ciklikus tercier aminoszármazékok előállítására [azaz ahol Ru jelentése —N(CH2), általános képletű csoport]. Mindezek alapján az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (la) általános képletű vegy illetet—a képletben R, és Rs jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezünk, előnyösen 80—150 °C hőmérsékleten, vagy redukálószerrel redukálunk, előnyösen 4—6pH értéken, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk, vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rt és R2 egyike Ru általános képletű csoport, R7 jelentése a fenti, egy (2) általános képletű vegyületet— a képletben R3, R» és R7 jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezünk, előnyösen 80—150 *C hőmérsékleten, vagy rcdukálószcrrcl redukálunk, előnyösen 4—6 pH értéken, és kívánt esetben a kapott, Ru helyén — N(CHj)R7 általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk, vagy c) eritromicil-amint OHC—(CH2)tl—CHO általános képletű dialdchiddcl — a képletben b jelentése 1-5 közötti egész szám — redukálunk, majd a kapott terméket katalitikusán hidrogénezzük, előnyösen 80—150 ’C hőmérsékleten, vagy redukálószerrel redukáljuk, előnyösen 4—6 pH értéken, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk. A találmányban szereplő származékok többnyire savaddfcids sók, melyek szintén fontos antibiotikumok és előállításuk a találmány részét képezi. Más szempontból ezek a sók hasznos intermedierek lehetnek, például a származékok elválasztása és tisztítása során; ezenkívül vízben való oldhatóságuk is jobb. A megfelelő savaddíciós sók jellegzetes képviselői például a kénsavval, sósavval, foszforsavval, esetsavval, borostyánkősavval, citromsavval, tejsavval, maleinsawal, fumársawal, palmitinsawal, epesavval, nyálkasawal, D-glutaminsawal, a-kámforsawal, glutáreawal, glikolsawal, ftálsawal, borkősavval, hangyasavval, laurinsawal, sztearinsavval, szalicilsavval, metánszulfonsawal, benzocszulfonsawal, szorbinsawai, pikrinsawal, benzoesavval, fahéjsavval és hasonló savakkal standard reakcióban képződő sók. Jelen találmány különösen előnyösnek tartott só-97 023 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65
